专业看点丨盘点血液透析高磷血症患者的治疗进展

hghhphf 2020-05-05

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血症为慢性肾脏病患者的主要临床特征，如若治疗不及时，则极容易引起患者出现肾功能减退，继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质与骨代谢紊乱等，严重时则会造成患者死亡。因此，高磷血症越来越受到血液净化工作者的重视。

小编知道每个血液净化工作者面前都有一个重要的课题——那就是如何采用切实有效的办法控制患者高磷血症。本文总结了高磷血症的重要景知识，着重阐述了高磷血症的治疗进展，以期为高磷血症患者的临床治疗提供参考。

高磷血症的形成

正常血浆磷浓度在0.18～1.45mmol/L之间，正常人每日的磷摄取量大约1000mg，60% ~70%由小肠吸收。血浆内磷可以由肾小球来过滤，过滤的磷80%~90%又被肾小管重吸收，剩下的10% ~20%从尿液排出体外。人体内由尿排出的磷约占每天体内磷排泄的70%，另外30%由消化道排出。

早期慢性肾脏病患者主要通过纤维生长因子-23减少肾小管吸收磷，并减少胃肠道吸收磷以及甲状旁腺激素阻止肾小管重吸收磷的方式来维持患者自身血磷水平处于正常范围。另外，磷本身能通过抑制近端小管上的Ⅱ a 型钠 - 磷协同转运体，起到减少肾脏重吸收磷的作用。但随着慢性肾脏病患者肾功能的不断恶化（尤其是在慢性肾脏病从 3 期向 5 期发展的过程中），患者机体内由于纤维生长因子 -23、甲状旁腺激素以及磷本身对肾脏的平衡调节状态被打破，患者血磷水平升高显著，进而出现高磷血症。我国 MHD 患者血磷控制达标率更不容乐观，一项多中心研究显示 61. 5% 的透析患者血磷水平未达标。

高磷血症的危害

血磷高除能造成肾功能下降外，能直接影响甲状旁腺激素的基因表达，从而引起甲状旁腺细胞增殖和甲状旁腺激素分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。SHPT不但可以导致骨骼系统受损，如肾性骨营养不良，而且可以引起骨骼疼痛、神经系统损害、肾性贫血、顽固性皮肤瘙痒、微炎症状态的形成及心血管疾病。有研究显示，高磷血症是慢性肾脏病3~5期患者心血管病发病和死亡的独立危险素，血磷水平每增加0.32mmol/L，心血管死亡风险会增加10%，全因死亡风险会增加18%。

高磷血症治疗进展

磷为矿物质代谢的中心环节，而矿物质骨代谢异常则是机体多因素共同作用的结果。

在临床治疗工作过程中，单一的手段通常对治疗高磷血症患者无较大作用，往往需要多种手段施行并且联合使用，治疗的关键则是在于维护矿物质骨代谢调节网络的正常运转。

限磷饮食

肾脏病预后质量指南中建议，慢性肾脏病高磷血症患者每日摄入磷在0.8~1.0g/d。相关研究发现，经限磷饮食患者血透治疗后的血磷水平明显低于不限磷饮食的患者。限磷饮食会直接影响人体蛋白质摄入减少，从而引起患者出现营养不良，进而增加维持性血液透析患者死亡率。因此，对维持性血液透析患者进行限磷饮食干预时，需尤其重视患者每日蛋白质摄入量，控制患者蛋白质摄入量在0.8g/（kg·d），并给予患者酮酸类制剂进行营养补充，以保证限磷饮食期间患者营养状况良好，从而在降低患者血磷的同时，保证患者预后。

药物治疗

下边按照非含金属磷结合剂、含金属磷结合剂及新型磷结合剂进行梳理逐一阐述。

非含金属磷结合剂

含钙磷结合剂主要剂型有碳酸钙和醋酸钙。

碳酸钙结合磷能力很低，结合1mmol磷需钙2.02 mmol，欲将血磷控制在适当范围，需要较大剂量的碳酸钙。通常每日用量1~10g，口服后体内可吸收20.5% ~30.0%，约 1 /3 患者可发生高钙血症，可以增加心血管钙化。

醋酸钙结合磷的能力高，结合1mmol磷需钙0.73mmol，引发高钙血症的概率相对较小。醋酸钙及阿法骨化醇联合应用，可有效控制MHD患者的高磷血症，改善钙磷代谢紊乱。用醋酸钙联合低钙透析液透析也可以明显降低 MHD 患者血磷水平。目前，醋酸钙已进入国家医保目录，作为一线含钙磷结合剂应用于临床。

司维拉姆目前有 2 种剂型，即盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆。

司维拉姆是口服后不被吸收的不含钙不含铝的磷结合剂，几乎全部以粪便排泄。它是一种阳离子聚合物，携带多个氨基，可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合，然后从肠道排出。在PH值为7.0 时，与磷酸根的结合作用最佳，在体外每克可结合2.6 mmol磷酸根。

盐酸司维拉姆不含钙/铝，可有效降低慢性肾衰竭MHD患者的血磷水平及钙磷乘积水平，且安全性高，可作为钙盐的合理替代品。该药一方面能有效降低血清磷水平，另一方面可以改善血脂异常，降低心血管疾病的发生率。盐酸司维拉姆胃肠道不良反应发生率高于碳酸司维拉姆，因胃肠不适不能耐受盐酸司维拉姆时，可改为碳酸司维拉姆。碳酸司维拉姆已于2017年9月进入国家医保目录。

含金属磷结合剂

含铝磷结合剂既往是治疗高磷血症患者的主要药物，临床上最常用的药物是氢氧化铝，但因其大部分经肠道吸收，容易在组织及骨骼中蓄积，具有骨骼和中枢神经系统毒性，在我国目前已经较少应用。血液透析患者短期使用(不超过4周) 铝碳酸镁能有效降低血磷及钙磷乘积，可使血磷降低39.3%，钙磷乘积降低40.1%，而且零钙负荷，该药目前主要作为消化系统疾病用药，目前将其作为降磷药物应用较少。

含镧磷结合剂主要药物有碳酸镧，一种非钙、不被吸收的磷结合剂，一种稀土元素化合物，在磷结合剂的等效剂量研究中，如果将碳酸钙与磷的结合能力定义为1，那么醋酸钙、司维拉姆、氢氧化铝和元素镧的相对结合系数分别为1.00、0.75、1.50和2.00，镧离子与磷有极强的亲和力，镧离子能结合肠道中97%的磷，与铝元素相仿，是碳酸钙的2倍。除了降低血磷，碳酸镧还可以降低成纤维细胞生长因子23，对钙磷代谢密切相关的如营养状态、全段甲状旁腺激素、血清25-羟维生素D影响较小。碳酸镧不增加胃肠道的钙负担，即使加用骨化三醇等活性维生素D制剂也不会引起高钙血症的发生。以前由于碳酸镧价格高，限制了其在临床中的应用，2017年9月碳酸镧进入国家医保目录。

新型磷结合剂

烟酸/烟酰胺：烟酰胺是烟酸的酰胺化形式，具有降低血磷浓度的效果，但其降磷机制不同于磷结合剂。磷结合剂通过物理作用主要使食物中的磷与磷结合剂形成螯合物而降低血磷吸收，而烟酰胺通过抑制肠道上皮细胞对磷酸根的转运而发挥作用。在大鼠肾衰竭的模型中研究发现，经烟酰胺腹腔注射的大鼠血清磷浓度、磷吸收速率和肠道上皮内NaP-Ⅱb 蛋白含量均明显降低。在服用磷结合剂治疗的基础上，加用烟酰胺可对MHD高磷血症患者起到良好的降磷作用并带来升高高密度脂蛋白水平的益处，但治疗时需监测患者血小板。

PA21 PA21是一种基于三价铁的氢氧化物，结合磷的能力较强。前瞻性随机双盲对照研究显示，MHD患者口服PA21每日10g 共服用7d，血磷水平明显降低，且不增加机体铁负荷。服用 PA21 患者可出现大便颜色改变、腹泻等，该药目前还未大规模应用于临床。

考未替兰是一种类似于降钾树脂的阴离子交换树脂，与司维拉姆作用大概相同，口服后不被肠道吸收，没有钙盐，既往用于治疗高脂血症，近来发现其还具有降低血磷的作用。和对照组相比，考未替兰治疗组血磷降低更明显，钙磷乘积、全段甲状旁腺素、总胆固醇均明显降低。药物治疗是MHD 患者高磷血症治疗的一个重要手段，但目前临床上仍缺乏理想的降磷药物，理想的降磷药物应该是价格低廉，副作用小，效果确切。

调整透析方式以降低维持性血液透析患者体内血磷

临床常规的透析方式只能对血磷的清除起到作用，其需要花费较多的时间通过透析才可到达降低血磷的能力。研究证明透析处方通过调整其时间、频率等，可以有效抑制高磷血症。例如对比常规血液透析在夜间延长透析时间能够有效降低患者血磷。我国长征医院曾展开临床实践对患者施以夜间透析治疗术式，相关研究数据表明，大多数患者体内血磷下降到1.67mmol/L，且之后有近1/4的患者渐渐停止了服用降磷药剂。有研究报道每次透析3h每周6次和每次透析8h每周3次能控制血磷到目标水平，但这2种血液净化方需要消耗大量的人力和物力，未常规应用于临床。

运动及改变血液净化模式

血液透析每次可除去约800mg磷，每周除去约2400mg磷，大部分的磷存在于人细胞内，磷从细胞内转运到细胞外的速度较低，在血液净化过程中适当运动可以使肌肉中的磷进入血液，达到促进磷清除的目的。相对于普通的低通量透析，使用高通量透析器行血液净化治疗，降磷效果更加明显，血液透析滤过可以增加磷的清除。

甲状旁腺手术

对于高磷血症伴、继发性甲状旁腺功能亢进；（SHPT）的MHD患者，若符合手术指征，可以考虑手术治疗。MHD合并SHPT患者甲状旁腺全切除加自体上臂移植术后6个月血磷、钙磷乘积及碱性磷酸酶水平均明显低于非手术组，提示成功的甲状旁腺全切除加自体上臂移植手术可改善钙磷代谢紊乱。

结语

高磷血症是MHD患者一个常见的并发症，临床控制达标率明显偏低，随着醋酸钙、碳酸镧、碳酸司维拉姆相继进入国家医保目录，供临床医师选择的药物更多，SHPT诊疗技术也日臻成熟，这些对高磷血症的治疗提供了更多的方法。

在临床治疗工作过程中，单一的手段通常对治疗高磷血症患者管理缺乏有效性，往往需要多种手段施行并且联合使用。

因此，提高血液净化工作者、患者及患者家属对高磷血症的认识，加强对患者的健康教育，选择合适的降磷药物、最佳的血液净化方式和甲状旁腺手术将会提高高磷血症患者达标率。