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9月15日，在中华医学会肾脏病学分会（CSN）2017年学术年会上，一场有关高磷血症的探讨吸引了众多参会者。在首都医科大学附属北京安贞医院谌贻璞教授主持下，四川大学华西医院付平教授由表及里解析了与高磷血症相关的一系列可视和内在并发症及其不良后果，并阐述了防治这些并发症的临床管理策略。本文总结专家精要观点与读者分享。 付平教授 高磷血症的可视与内在并发症严重影响患者预后 对于血磷升高的患者，皮肤瘙痒和皮肤钙化是表观可见的并发症。DOPPS研究显示，超过40%的患者受中度到极严重的瘙痒影响。皮肤瘙痒会严重影响患者生活质量，相较没有瘙痒的患者，出现中度至极严重瘙痒患者的抑郁风险、出现睡眠问题风险和死亡风险都显著提高。转移性皮肤钙化多发生于晚期CKD患者，是因可溶性钙盐和磷酸盐在真皮和表皮下组织沉积所造成，主要表现为臀部和四肢的疼痛性丘疹，并在后期导致严重的缺血性坏死。钙化的数目和范围与血清磷水平呈正相关。 除了上述可视并发症，在肾病透析患者中与钙磷代谢紊乱相关的一系列内在并发症也会造成严重不良后果。首先，肾病透析患者的骨折风险显著升高，而无论是髋关节和盆骨骨折还是肋骨骨折，调查均显示，发生骨折后的死亡率都分别升高2.4倍和2.7倍。心血管疾病是更不容忽视的并发症。CKD患者本就是心血管疾病的高危人群，在透析患者的死亡原因中，超过50%的死亡源自心脑血管事件。血管钙化是透析患者死亡的主要原因，调查显示，中国透析患者血管钙化率高达77.4%，血管钙化部位越多、基线钙化程度越重，患者的死亡率越高。 纠正钙磷代谢紊乱是防治并发症的重要方法 研究表明，随着CKD患者病程的进展，血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）水平异常患者的比例逐渐升高。钙磷代谢紊乱导致血中高钙、高磷继而钙、磷结晶在皮肤沉积，透析液中某些物质在体内的聚集以及Th1细胞活化产生的白介素2（IL-2）都与皮肤瘙痒的发生有关。磷对甲状旁腺的作用如引发甲状旁腺结节状增生、PTH水平升高，继而导致骨骼代谢呈高转换状态、骨吸收大于骨形成、骨小梁周围纤维化等是高磷血症引起肾性骨病的一些内在机制，而骨吸收超过骨形成时，钙磷释放入血，又会加剧高钙、高磷血症，是异位钙化的一个重要刺激因素。 而对于高磷血症与心血管疾病的联系，目前有如下机制来解释：高磷血症可能通过增加活性氧物质直接影响血管健康，从而引起氧化损伤和内皮功能障碍；高磷血症会增加甲状旁腺激素和FGF23水平，这两者被认为具有直接的心血管致病作用；血磷水平升高可抑制1,25-二羟维生素D的合成，其与血管钙化和心血管疾病有关；此外，血磷升高还可通过不同途径诱导钙化的发生。 流行病学调查显示，即使普通人群的血磷升高，同样预示着CKD和ESRD发生风险翻倍。对DOPPS I、DOPPS II、DOPPSIII中共计925个透析中心、25588例持续透析超过180天的终末期肾病患者进行数据分析发现，血磷水平在3.6~5.0 mg/dl时死亡风险最低，此后随着血磷升高，透析患者死亡风险显著增加。 基于钙磷代谢在CKD患者中的重要意义，KDOQI、KDIGO指南和CSN均对CKD患者的血磷和血钙靶目标水平进行了推荐（表）。一项队列研究分析表明，1年期间血磷一直控制在KDOQI推荐的目标值范围内可以使死亡风险降低38%，PTH、血钙、血磷控制在目标值范围内的时间≤1个季度相较于1年期间一直在目标范围死亡风险分别升高34%、16%、62%。根据KDOQI、KDIGO和中国CSN指南，有效降磷的关键是遵循“3D原则”三管齐下：严格控制饮食和摄入低磷食物（Diet）、充分透析（Dialysis）、使用磷结合剂（Drug）。 表 CKD患者血磷、血钙目标值范围 司维拉姆有效降磷，减少钙化，并显著降低死亡风险 目前常用的磷结合剂包括含铝磷结合剂如氢氧化铝、含钙磷结合剂如碳酸钙和醋酸钙、非铝非钙含金属类磷结合剂如碳酸镧、非钙非金属类磷结合剂如司维拉姆。司维拉姆在今年被纳入医保目录，将积累更多使用经验。一项综述阐述了以司维拉姆为主的高磷血症治疗手段的历史、现状及未来。对过往研究中的数据进行汇总发现，所有磷结合剂可将血磷水平降至5.5 mg/dl（1.78 mmol/L）以下。 不过，含钙的磷结合剂可显著增加动脉钙化风险。Guérin等的研究显示，在进行血液透析的ESRD患者中，年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度正相关。因此，最新KDIGO 2017指南指出，当CKD G3a~G5D期患者合并血管或瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别；对于接受降磷治疗的成人CKD G3a~G5D期患者，建议对含钙磷结合剂的使用加以限制。 在不含钙的磷结合剂中，镧剂自上市起就被关注并报道其在包括肝脏、消化道、脑、肺、肾、骨等多个器官中的蓄积问题。而碳酸司维拉姆则是一种全新的非钙非金属磷结合剂，其在结合磷酸盐的同时，不被吸收入血，无蓄积。 研究发现，中国透析患者血磷达标率很不乐观，仅38.5%；而司维拉姆可有效降磷，达标率高达71%。在成年血透患者中比较长期使用司维拉姆或碳酸钙的研究表明，司维拉姆组患者的血钙及PTH水平均处于指南推荐范围内（图1），不会导致血钙水平的升高。RIND研究进一步显示，司维拉姆延缓新透析患者钙化进展的作用是钙剂的11倍（图2）。在预防心血管死亡并发症的方面，司维拉姆也有显著获益。INDEPENDENT DIALYSIS研究以及2015年的CJASN荟萃分析分别证实，与钙剂相比，司维拉姆能够显著降低透析患者91%的心血管死亡风险（图3）和46%的全因死亡风险。 图1 司维拉姆降磷同时不升高血钙 图2 司维拉姆延缓新透析患者钙化进展的作用是钙剂的11倍 图3 司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91% 小 结彩 综上，高磷血症可导致各类可视和内在并发症，严重影响患者生活质量，并最增加终死亡风险。纠正钙磷代谢紊乱是防治上述并发症的重要方法。谌贻璞教授也在总结中指出，CKD患者发生的钙、磷、甲状旁腺亢进等一系列紊乱中，高磷是始动因素，是治疗的第一环节；而CKD-矿物质和骨异常（MBD）并不仅仅是骨病，而是威胁生命的全身性疾病；临床并发症我们看到的是由表及里，而防治则应由里及表，心血管疾病是导致透析患者死亡的最重要因素。 付平教授和谌贻璞教授均强调，目前我国透析患者中的血磷控制状况非常不理想，在目前应用的磷结合剂中，含钙磷结合会加速透析患者并发症进展（如钙化），最新KDIGO指南建议限制含钙磷结合的使用。而司维拉姆不吸收，没有蓄积风险，在强效降磷同时，还可产生更多的患者预后获益。今年，司维拉姆已被纳入我国医保目录，成为可常规用于CKD精细化管理另一武器，值得关注。 会议现场 |
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