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□ 高燕菁 乙型病毒性肝炎（简称“乙肝”）是由乙肝病毒（HBV）引起，以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，已成为严重威胁人类健康的一大类疾病，也是我国当前流行最广、危害最严重的一类传染病。慢性乙肝具有病程迁延、根治率低、易复发、易致严重合并症等特点，直接威胁着患者的身心健康，给患者和家属的精神及经济造成很大负担。在此，笔者谈一谈关于乙肝抗病毒治疗的几个核苷酸类药的使用注意事项。 五种核苷酸类药各有特点 目前，我国批准上市的治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类抗病毒药物共有五种，分别为：拉米夫定（胞嘧啶核苷酸类似物）、阿德福韦（单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物）、替比夫定（胸腺嘧啶核苷酸类似物）、恩替卡韦（鸟嘌呤核苷酸类似物）及替诺福韦（无环核苷酸类聚合酶抑制剂）。 这些核苷酸类抗病毒药物主要通过抑制HBV DNA的复制，而达到抗病毒作用。具体包括：通过抑制HBV DNA反转录酶的活性，从而抑制病毒的反转录过程；经磷酸化后，使HBV DNA链复制终止。 其中，拉米夫定不良反应发生率较低，但随治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率增高；阿德福韦耐药率较低，与拉米夫定联合使用耐药发生率更低，但阿德福韦有潜在的肾毒性；恩替卡韦抗病毒能力较强，耐药门槛较高，且可保持较高的HBV DNA抑制率；替比夫定对HBeAg血清学转换率较高；替诺福韦对HBeAg血清学转换率也较高，且未发现与替诺福韦有关的耐药突变。 使用时间与疗程 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定在空腹或餐后均可服用，食物不会影响这些药物的治疗效果。但高脂饮食可改变替诺福韦的药物代谢，因此建议使用替诺福韦时，应空腹或与清淡饮食同服。对于恩替卡韦则建议患者空腹（餐前或餐后至少2小时）时服用。 核苷酸类药物的疗程根据不同病情有所不同。乙肝e抗原阳性的患者，建议使用核苷酸类抗病毒药物的总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT恢复正常、e抗原血清学转化后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药。但延长疗程可减少复发的可能。 乙肝e抗原阴性的患者，核苷酸类抗病毒药物具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率较高，因此治疗疗程应长。建议在达到表面抗原消失、HBV DNA低于检测下限、ALT恢复正常后，再巩固治疗1年半（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药。 关注耐药问题 我国慢性乙肝患者对抗病毒治疗的依从性较差，据调查，患者自行停药、换药的情况占47%~49%。而治疗依从性差是影响我国慢性乙肝疗效的重要因素之一，依从性差可能导致以下后果：疾病复发、恶化，甚至死亡；出现耐药，导致治疗失败，或增大后续治疗难度，增加治疗费用；出现药物不良反应或严重中毒。这其中，患者的依从性低对核苷酸类药物耐药的影响尤为重要——约40%左右的耐药与患者的依从性差有关。 因此，要密切关注治疗依从性问题，包括药物剂量、使用方法以及是否有漏药或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况，以防乙肝抗病毒治疗耐药情况的发生。 慢性乙肝的治疗中应密切监测患者HBV DNA及乙肝五项，一旦发现耐药，尽早给予救援治疗。对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出耐药或HBV DNA开始升高，就加用阿德福韦联合治疗或换用替诺福韦，抑制病毒快、耐药发生少、临床结局较好；对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，也可加用阿德福韦联合治疗或换用替诺福韦；对于阿德福韦耐药者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦联合治疗或换用替诺福韦，未应用过其他核苷酸类药物者，亦可换用恩替卡韦。 常见不良反应 拉米夫定 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 恩替卡韦 常见的不良发应为ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。 阿德福韦 常见不良反应有虚弱、头痛、恶心、胃肠胀气、腹痛、腹泻和消化不良。国内临床研究中发现主要有白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。 替比夫定 国外的临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。该药可能造成患者肌酸激酶升高，部分患者有横纹肌溶解倾向，偶见重症肌无力。 替诺福韦 常见的不良反应有全身无力；轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心呕吐和胃肠胀气、胰腺炎；低磷酸盐血症（发生率1%）；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、乳房增大、库兴综合征等；可能引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝脏肿大等；头晕、头痛；呼吸困难；皮肤药疹等。 （作者单位：首都医科大学附属北京地坛医院药剂科） 延伸阅读 干扰素对乙肝病毒的作用 干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。 干扰素和恩替卡韦均为慢性肝炎抗病毒药物，因两者的作用机制不同，可以联合使用。对于一些核苷酸类抗病毒药发生耐药的乙肝患者，可考虑改用或加用干扰素联合治疗，但应避免替比夫定和长效干扰素联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。 |
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