绝经激素治疗与动静脉血栓栓塞性疾病

作者：史惠蓉，李雪茹，贾艳艳

基金项目：河南省科技厅科技攻关项目（22170035/17）

作者单位：郑州大学第一附属医院妇科，河南郑州450052

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绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）是通过弥补卵巢功能衰竭而采取的一种治疗措施。多年的临床实践证实，科学应用MHT可有效缓解女性绝经相关症状，提高绝经女性的生活质量；在绝经早期采用MHT还可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。关于MHT的安全性，尤其MHT相关的乳腺癌、子宫内膜癌、脑卒中、血栓栓塞性疾病等风险，始终是人们关注的焦点。本文就MHT对动静脉血栓栓塞性疾病的影响以及针对该问题的应对措施等加以阐述。

1  绝经女性血栓栓塞性疾病的发生风险

女性内源性雌激素具有保护血管内皮和抗血栓的作用。生理状态下，雌激素可以调节血管内皮中舒张血管活性物质与收缩血管活性物质的产生和释放，促使舒张血管内皮因子一氧化氮（NO）、前列腺素I2（PGI2）的生成增加，减少血栓素A2（TXA2）及收缩血管活性物质内皮素-Ⅰ的生成，保护血管内皮免受损伤，减少血栓形成倾向。同时，雌激素可以增加PGI2/TXA2的比值，从而有效抑制血小板黏附聚集，并分离已形成的血栓，抑制胆固醇在血管壁的沉积以及血管内皮泡沫细胞的形成，发挥抗血栓作用。围绝经期及绝经后女性卵巢功能衰退，体内雌激素水平急剧下降，导致雌激素保护血管内皮及抗血栓的作用明显降低，血管舒缩活性物质比例失调，纤溶凝血功能及血脂代谢紊乱，此时血液处于高凝状态，血栓栓塞性疾病发生风险增加。

2  MHT方案与血栓栓塞性疾病的关系

2.1    MHT启动时间与血栓栓塞性疾病的风险    采用MHT［既往称为激素补充治疗（HRT）］治疗绝经综合征半个多世纪以来，在全球范围内针对HRT的疗效和安全性进行了大量的临床研究。2002年的妇女健康倡议（women' health initiative，WHI）研究发现，短期应用HRT会增加卒中、静脉血栓、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的风险。心脏疾病与雌孕激素补充治疗研究（Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study，HERS）将绝经已达10年或10年以上、已确诊为冠心病的女性作为研究对象，采用雌孕激素连续联合方案治疗，平均随访4.1年，结果显示，应用HRT组的血栓发生风险增高，尤其是在开始应用HRT的最初2年内，单独服用雌激素者发生血栓栓塞性疾病的风险最高；2012年丹麦骨质疏松症预防研究（DOPS）显示：MHT使心肌梗死和心力衰竭的风险降低，且未增加静脉血栓栓塞症（VTE）和卒中风险；之后，有学者提出：“为什么同样的治疗对一些女性有益，但对另一些女性有害？”，即在临近绝经期应用HRT的情况下，是否存在一个使效益与风险比值最大的“机会窗”？早、晚期雌二醇干预试验（Early versus Late Inter-vention Trial with Estradiol，ELITE）研究结果显示，年龄＜60岁、绝经时间＜10年且无心血管疾病的绝经期女性应用MHT不增加冠状动脉粥样硬化和卒中的风险；年龄≥60岁、绝经时间≥10年的女性，MHT可增加缺血性卒中的风险。因此，在当时形成了著名的应用MHT的“窗口期”理论。之后，WHI的长期随访数据及Cochrane分析显示，缺血性卒中的发生风险与年龄相关，＜60岁和（或）绝经10年内开始MHT治疗不增加卒中发生风险，低剂量口服MHT发生缺血性卒中的风险可能较小，而经皮MHT则无明显风险。

2.2    MHT给药途径与血栓栓塞性疾病的风险    MHT对血栓栓塞性疾病的影响机制与生理性雌激素作用不同，MHT对血栓形成的影响主要与补充外源性雌激素的途径相关。口服雌激素经过肝脏的首过效应，影响肝内凝血因子与抗凝物质的合成，导致凝血系统活性升高而纤溶系统活性相对降低，使血液处于高凝状态。有研究发现，绝经后女性口服雌激素后血中凝血酶原片段F1+2和纤维蛋白原升高，血凝块形成明显加速，促使血栓前状态的形成；而其他途径补充雌激素时此现象不明显。Smith等发现，口服途径MHT会显著降低蛋白C、蛋白S的活性，从而造成凝血因子Ⅴa、Ⅷa灭活减少，出现高凝状态。而经皮雌激素通过人体皮肤吸收后，储存在皮下脂肪，缓慢释放入血，由于避免了肝脏的首过效应，其生物利用度高、血清雌激素水平稳定，不影响抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、F1+2的活性，并且降低了纤维蛋白原、凝血因子Ⅲ的活性，从而降低血栓形成的风险。Stachowiak等发现，经皮雌激素连续联合方案可减少凝血过程中血小板聚集、血小板与纤维蛋白聚集，降低血栓的形成风险。而口服孕激素同样会增加凝血系统的活性，从而增加发生血栓的风险。瑞典进行的病例对照研究显示，目前使用任何口服的MHT药物都与VTE风险增加相关，但经皮与局部雌激素似乎与VTE风险无关。

综上，口服途径MHT会不同程度增加凝血系统活性，降低纤溶系统活性，增加血栓发生风险；经皮途径MHT则不影响或可以降低凝血系统的活性。

2.3    MHT激素种类与血栓栓塞性疾病的风险    妇女绝经后雌激素国际研究（WISDOM）直接比较使用雌激素与雌激素+醋酸甲羟孕酮（MPA）对绝经后女性VTE的影响，结果表明，联合应用雌孕激素的VTE风险大于单用雌激素。另有研究表明，不同类型孕激素引起的血栓形成风险不同，天然孕激素相对安全而MPA显著增加了VTE的风险。

近期的Meta分析显示，黄体酮较其他孕激素导致VTE的风险更低，因此推荐使用天然雌、孕激素进行MHT。雌孕激素联合用药的VTE及卒中的风险大于单独应用雌激素。

2.4    MHT激素剂量与血栓栓塞性疾病的风险    VTE的风险与口服雌激素剂量成正相关。近期的荟萃分析显示，缺血性卒中发生的风险随口服雌激素剂量的增加而增加。病例对照研究显示，应用高剂量经皮雌激素增加了卒中风险，但低剂量经皮雌激素与卒中风险无相关性。

3  关于MHT与血栓栓塞性疾病的风险相关建议

MHT的应用风险具有个体化差异，需要充分考虑绝经女性的绝经时间、年龄、身体健康情况及心理状态等方面因素，采用“个体化治疗”。

相关指南均指出了关于预防或降低血栓栓塞风险的MHT方案及措施，国际绝经学会（IMS）最新指南指出，口服雌激素治疗禁用于有VTE病史的女性；对于有更年期症状的肥胖女性，应首选经皮雌激素治疗；在使用激素治疗之前，需要对VTE患者的个人和家族病史进行全面评估；VTE事件的风险与口服MHT的剂量相关，其绝对风险在60岁以下的女性中很少见。中国绝经管理与绝经激素治疗指南（2018）指出：（1）对于年龄＜60岁、绝经10年内、无心血管系统疾病的绝经期女性启用MHT不增加冠心病和卒中的风险，且能够降低冠心病死亡率和全因死亡率。（2）对于年龄≥60岁、绝经时间≥10年的女性，MHT增加冠心病和卒中风险，其中缺血性卒中发生风险可能轻度增加，但与出血性卒中无相关性。低剂量经皮雌激素（＜50μg/d）不增加卒中风险。（3）MHT相关VTE的风险随年龄增长而增加，且与肥胖程度呈正相关，有VTE高风险（包括BMI＞30、吸烟、易栓症家族史等）的女性经皮雌激素可能更安全。（4）口服MHT可能增加VTE事件风险，有VTE个人史的女性禁用口服雌激素治疗，近6个月内有动静脉血栓栓塞性疾病是MHT应用的禁忌证。

总之，对于人工绝经的年轻女性或自然绝经、无冠心病、无VTE高发风险的更年期女性，可视情况尽早采用口服雌激素治疗。年龄≥60岁、绝经时间≥10年、有易栓症家族史、VTE高发风险的有绝经期症状的女性可采用经皮雌激素联合口服天然孕激素（黄体酮）治疗。有VTE高发风险、MHT禁忌证的绝经症状女性可考虑非激素类制剂治疗。

4  结语

MHT可能会增加动静脉血栓栓塞性疾病及卒中的风险，但是在60岁以前、绝经10年之内该风险很低，并且该风险与MHT的启动时间、给药途径、激素种类及给药剂量相关。绝经早期尽早使用MHT，可以很大程度规避血栓形成的风险。对于具有血栓栓塞性疾病高危因素（BMI＞30、有易栓症家族史、吸烟、近期大手术或创伤等）的绝经女性，在使用MHT时应充分考虑其绝经时间、年龄、身体健康状况等，综合评估，个体化选择合适的MHT治疗方案，以达到最佳的获益与风险比。（参考文献略）