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（本文摘自《晓肚知肠：肠菌的小心思》。肠菌动动小心思，人体健康大变化！中国肠菌研究领域权威科学家、中国科学院院士高福，中国科学院研究员金锋、朱宝利，粪菌移植专家张发明，食品健康科普作家云无心联袂荐读~） 2017 年，英国《每日电讯报》发布报告称，老年痴呆症已经超越癌症和心脑血管疾病成为英国死亡人数最高的疾病，是80 岁以上女性和85 岁以上男性最常见的死亡原因。2016 年，有7 万多名英国人死于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和痴呆症，而死于心脏病的人数只有6.6 万。 然而，就在2015 年，心脏病还是老年人的头号杀手。据统计，从2002 年到2015 年的十几年里，英国男性和女性患中老年痴呆症的患者数分别增长了2.5 倍和1.75 倍。目前，英国大约有85 万人罹患老年痴呆症，其中大部分是阿尔茨海默病患者，预计到2040 年，这一数据将达到120 万。美国的情况也不乐观，据老年痴呆协会2013 年的报告，美国约有520 万老年痴呆症患者，到2050 年，患老年痴呆症的美国人将是这个数字的三倍。 中国会不会好一点呢？不会！有数据显示，中国老年痴呆症患者人数已居世界第一。由于中国人口基数大，65 岁以上老人发病率达6.6%，截至2015 年，患者数在950 万以上，85 岁以上老人中每四个人就有一人。预计到2050 年，患老年痴呆的中国人可达3000 万。 放眼全球，情况也不容乐观。据估计，截至2015 年，全球有4680 万老年痴呆症患者，每年新增病例可达990 万，平均每3.2 秒就有一个不幸的老人变成痴呆，预计到2050 年将达到13 150 万。而且此病呈现年轻化趋势，从原来的65 岁以上开始发病，逐渐年轻化到55 岁就开始出现了。 得不起，没法治的AD！ 阿尔茨海默病的主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，导致患者的日常活动严重受损。简单来说，得了AD 后，老人的认知会退化到跟孩子一样，很多原来认识的人，包括自己，自己的孩子，原来会做的事统统都不知道了，只能记得一些很早以前的人和事。 这种病有个特点，年龄越大，越容易患病。过了65 岁，患AD 的比例可达5%，到75~85 岁时，患病率很快飙升到20%，到85 岁以上时，患病率可达30%，等到过了90 岁，发病率更高达40% ！随着社会老龄化的发展，将会有越来越多的家庭，不得不眼睁睁地看着他们的亲人认知能力逐渐减退，从亲人变成“陌生人”，然后，慢慢地离开人世，无论是谁都无力回天，束手无策。 家庭中一旦有人患上AD，将会给家庭和社会医疗系统造成沉重负担，不只是情感上的负担，更多的是经济上的负担。作为孩子，令人感到难以承担的除了老人不再认识我们的痛苦，还有高昂的护理费用，并且需要连续多年，持续不断的高成本护理。据统计，患AD 的老人，每年在医疗项目上的花费是其他疾病的5 倍。 根据美国阿尔茨海默病协会提供的数据，2017 年，美国人花费了2590 亿美元在看护那些AD 患者身上。在未来几年或几十年里，这些花费还将继续扩大，持续吞噬医疗保险和财政预算。 对于发达国家来说，花费在AD 的钱已经成为增长最快的医疗负担之一，令各国财政苦不堪言。像中国这样的发展中国家以及那些欠发达国家所面临的问题其实和美国一样，AD 问题已经成为世界上所有国家都需要考虑的问题，况且AD 的患者数仍在全球范围内不断增加！遗憾的是，到目前为止，全球对这种病都无可奈何！ 尽管全球的科学家们已经对这种病研究了超过一百年，可是到现在还是没能搞清楚到底是什么原因导致了AD，更不知道如何才能阻止这种疾病对大脑的破坏。 人都有老去的那一天，即使是那些名人和达官显贵们也不能幸免。美国前总统里根在1994 年被确诊患上AD，同时，他向社会公开了自己的病情，以自己的知名度唤起了全世界对这种病的关注。英国前首相，拥有“铁娘子”之称的撒切尔夫人患上的也是AD，她患病后就再也不能很好的读书看报了，即使看了一小段，很快就忘记上一段写的什么，甚至是一段话还没有看完就忘了前面写的什么。2003 年，华裔物理科学家，诺贝尔物理学奖获得者，被誉为“光纤之父”的高锟，因患AD 变得连自己研究了一辈子的“光纤”都不认识了。世界首富比尔·盖茨可能担心自己老了之后患上AD，2017 年，他以个人名义向一个致力于增加临床药物种类和发现新治疗目标的私募基金——痴呆症发现基金（Dementia Discovery Fund）投资了5000 万美元，用于寻找更多的有可能治愈AD 的治疗方法。 “铁娘子”撒切尔夫人 不要觉得这个病与你无关，每个人都终将老去，活的时间越长，患这种病的概率越高。如果你在五六十岁得了这种病，那么你和你的家庭将会在接下来的几十年中承受高昂的护理费用，而在此期间，你可能连每天照顾自己的亲生子女都不认识了，这种精神和经济上的双重打击实在让人于心不忍。 大脑萎缩，智力如儿童 AD 患者大脑的主要表现是皮层萎缩，神经元坏死。人们发现有两种蛋白参与了这个过程，一种是位于神经细胞外的β- 淀粉样蛋白（amyloid protein β, Aβ），这种蛋白聚集在一起就会在大脑上形成“老年斑”；另一种是位于神经细胞内的过度磷酸化的tau 蛋白，它们会在大脑中形成神经原纤维缠结。在这两种蛋白的内外夹击下，导致神经细胞不能正常工作，出现神经突营养不良、神经元丢失和突触功能紊乱。紧接着，整个大脑，特别是海马区萎缩，体积缩小约5%，最终，导致AD 的发生。 β- 淀粉样蛋白 上述这两种蛋白就像一对“蚕”一样，慢慢地“吞食”着我们的大脑，这个过程可能非常缓慢，它们的产生和积聚通常始于40 岁左右，可能需要超过20 年才能使人表现出认知障碍。然而，一旦出现明显症状，再去治疗就已然太晚了。 目前，全球的多个大型制药公司都在寻找针对上述两种蛋白的治疗方法，遗憾的是至今未果。大家普遍认为的发病机理是，遗传因素与环境因素共同作用导致了AD。然而，人们仍没有搞清楚大脑中为什么会形成这两种蛋白。现实情况是，我们不知道致病机理，也没有药物可以治疗，唯一比较靠谱的方法只能是通过改善生活方式或饮食来预防AD 的发生。 在过去的几十年中，人们找到过一些与AD 发病有关的易感基因, 主要涉及免疫反应、炎症、细胞迁移以及脂类运输等代谢通路。其中，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE）被认为是最常见的一个易感基因，其中，ApoE4 基因变异被认为是AD 的主要危险信号，携带该基因变异的人出现神经退行性疾病的风险比普通人高12 倍。基因表达检测显示，ApoE4 开启了脑部炎症细胞内的一组炎症反应基因，ApoE4 蛋白的存在会导致大脑累积β 淀粉样蛋白团块和tau 蛋白的毒性缠结。其他ApoE 基因突变则没有危害，甚至还有保护作用，如ApoE2 具有预防AD 作用，ApoE3 是大多数人携带的类型。 另外，也有一些环境因素, 如农药、化学制剂、电磁场等环境污染,吸烟、酗酒等不良生活方式以及心脑血管疾病、高血压、高血脂、糖尿病、慢性炎症、感染、甲状腺病、免疫系统疾病、癫痫、外伤性脑损伤、焦虑、抑郁、精神分裂症等疾病都可能增加患AD 的风险。 远离公路，保护大脑，避免痴呆 几年前，有一位来自墨西哥的女科学家发现了一个有意思的现象，她注意到那些生活在城市中空气污染比较严重的区域的狗，等老了以后会变得越来越傻，经常搞不清方向，找不到回家的路，甚至，连自己的主人都不认识了。等到这些狗去世后，她从狗的主人那里要来尸体并解剖开大脑，发现这些狗的脑子里沉积了大量的跟AD 患者一样的β- 淀粉样蛋白，并且，越是生活在污染严重的地方，斑块的数量也越多。这个结果引起了她的注意，后来，她在当地意外死亡的人脑中也观察到了类似规律，即空气污染严重的地区生活的人，大脑中与AD 相关的蛋白含量更高。 2012 年，来自波士顿大学的流行病学家做了一项大规模的调查。他们对美国各地的近两万名退休护士做了调查，结果发现，这些护士住所附近的PM2.5 浓度越高，认知测验的得分就下降得越多，并且，污染物浓度每增加10 μg /m3，记忆力和注意力测试中的得分就会有相当于衰老两岁的下降。 在2015 年的一项来自哈佛大学医学院的研究中，研究人员采用核磁共振成像（MRI）的方法扫描了一些患者的脑部，发现患者居住地离主机动车道越近，大脑的脑容量就越小。并且脑容量的缩小与受教育程度、吸烟与否、肥胖程度以及心血管疾病等因素都没有关系，只是与空气污染程度有关。 2016 年，有研究统计了来自中国、瑞典、德国、英国、美国等国家的流行病学资料，发现暴露在重空气污染环境中会增加患老年痴呆的风险。2017 年1 月，著名的医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一项加拿大多伦多大学的研究结果：在接受调查的660 万安大略省居民中，居住在距离主路50 米以内（污染物浓度较高）的居民，患老年痴呆的风险比生活在距主路200 米以外的居民要高出12%。 同一年，来自美国的一项长达11 年之久的流行病学研究显示，如果长期暴露在高于美国环境保护署规定的12 微克每立方米的 PM2.5 浓度下，那么女性老人患AD 的概率会增加一倍。这些研究似乎告诉人们，空气污染可以增加人们患老年痴呆的风险。 污染的空气究竟是如何与老年痴呆扯上关系呢？美国南加州大学的研究人员曾做过一个有意思的动物实验，他们把污染的空气通入实验小鼠的笼子，对照小鼠组则呼吸经过过滤的纯净空气，数周后，他们发现，呼吸污染空气的小鼠大脑炎症水平明显升高，并且含有更多的可导致AD 的β- 淀粉样蛋白。 这些研究表明，空气污染可能真的会影响老人的认知能力，增加他们患AD 的风险。居住在交通主干道周边的人们，由于汽车尾气排放较多，汽车经过时引起的气流也可能引起扬尘，空气污染相应地更严重，他们患AD 的风险更高。所以，还没有买房子的朋友需要注意一下，尽量不要购买靠近公路的房子，并且也尽可能远离垃圾遍地，尘土飞扬的脏乱差的环境。对于老年人来说，选择养老的地方就比较关键了，建议有条件的老人，在退休之后选择那些山清水秀，远离空气污染的地方，这样不仅心情好，对大脑健康也有好处，最主要的是可以避免或者延缓患上老年痴呆症。 2014 年，清华大学生命学院的朱听研究员课题组曾发表过一篇文章，他们发现北京市雾霾中PM2.5 与PM10 污染物存在大量微生物，经过高通量基因测序鉴定到了1300 多种微生物，其中，细菌占八成以上。另外，雾霾中还有少量的古细菌和病毒，虽然，绝大部分为非致病性的，但也含有极少量可能致病或致过敏的微生物。 会不会雾霾中的微生物参与了污染物引起的认知损伤呢？ 脏点更健康，太干净会增加患AD 的风险 流行病学调查发现，AD 的发病率有一些特别有意思的规律。在遗传背景一致的人群中，生活在卫生条件较差的环境下的人要比卫生条件好的人患AD 的风险更低。与贫困落后的发展中国家相比，生活在发达国家的人群AD 发病率更高，特别是北美和欧洲，80 岁以上的老人患病率要明显高于其他国家；拉丁美洲国家、中国和印度的发病率明显低于欧洲国家，并且农村地区低于城市地区。 还有研究对比了不同卫生条件的国家之间移民的人患AD 的风险。结果发现，患AD 的风险随着两个国家之间环境卫生条件的差异而变化。整体来看，移民人群的发病率处于其出生国和移民国之间。如果从卫生条件差的国家移民到卫生条件好的国家，AD 的患病风险会升高，相反，如果从卫生条件好的国家移民到卫生条件差的国家，则可以降低患病风险。 基于这个研究，我呼吁那些发达国家的老人们，等到退休之后，可以考虑组团到经济落后、卫生条件较差的国家去养老！一方面，可以带动当地落后的经济发展，另一方面，最主要的还是能避免患上AD，真可谓两全其美！ 为什么会有这样的差异呢？卫生环境竟然可以影响AD 的发病风险？ 这应该和环境微生物有关。在发展中国家和农村地区，微生物多样性更高，生活在这里的人们暴露于微生物的机会更多，而在发达国家和城市地区，由于环境和卫生条件的改善，微生物多样性明显降低，人们暴露于微生物的机会明显减少。 各位读者可以环顾一下四周，你现在所处的环境是不是都铺了地板或地毯，刷了墙或贴了壁纸，整个屋子是不是都很整洁干净？再仔细回忆一下，你有多少天没有接触过泥土了？拿起自己的鞋，看一下鞋底子上有没有沾上泥土。生活在城市中的人们，大多数人的生活实际上都已经长期远离泥土，远离了微生物。如今，生活在农村的人们也一样，他们中的一些人也都住上了楼房，国家也在全国各地推广“农民上楼”。在不久的将来，随着城市化进程的加快，会有越来越多的人远离祖祖辈辈养育我们的土壤，而土壤中含有的大量微生物已经没有机会再跟我们亲密接触了。 1989 年，大卫·P. 斯特罗恩（David P. Strachan）发现儿童常见感染的发病率较高和过敏性疾病的发病率较低之间具有相关性，从而提出了“卫生假说”（ Hygiene hypothesis）。他认为，生命早期的卫生改善与较低的微生物接触，可导致未来患过敏性疾病的概率增加。 2003 年，格雷厄姆·罗克（Graham Rook）提出了“老朋友假说”（Old friends hypothesis），他认为在人类漫长的进化过程中，对人体无害的微生物因长期与人类接触而共同进化，人体的免疫系统已经把这些微生物当作是无害的，并且由它们刺激免疫系统，维持了免疫系统的正常，它们就像人类的“老朋友”。现代社会，缺乏了微生物和寄生虫等这些与人类共进化的“老朋友”，人类的免疫系统就不能正常发育，人类患过敏性疾病的风险就会增加。 无论是“卫生假说”还是“老朋友假说”，都告诉我们别小看了这些微生物，因为暴露于微生物对人体免疫系统的发育至关重要，微生物暴露不足将会引起免疫功能障碍。现代人的生活与我们的祖辈发生了巨大变化，滥用抗生素，使用消毒剂、杀菌剂、杀虫剂和防腐剂，消过毒的饮用水，良好的卫生条件等都会导致微生物暴露不够，过敏、哮喘等免疫系统疾病的发生就在所难免了。越讲卫生，患AD 的风险越高，而接触自然界中的微生物（例如没有化学污染的土壤中就含有大量的有益菌）有可能降低患老年痴呆的风险。 需要注意的是，污染和脏是两个不同的概念，前面提到的污染的空气和农村的脏及不卫生不同，前者含有明确的有毒有害物质，而后者只是脏一些，里面的微生物多一些，但并不含有明确的有毒有害物质。 为什么太干净会增加AD 呢？在前面的章节中，我已经详细说明了肠道微生物与大脑之间的关系，大脑的健康是受肠道微生物的平衡决定的，理论上肠道微生物越平衡，有益菌的种类和数量越多，大脑就越健康，大脑的功能就越正常。人体的微生物大多来自环境中，太干净的环境减少了微生物的种类和数量，进而降低了体内微生物的多样性，有益菌的种类和数量越来越少，而致病菌的种类和数量越来越多，体内微生物的平衡被破坏，失衡的微生物通过菌- 肠- 脑轴影响到大脑的正常工作。 因此，要想保证大脑的健康，避免患上AD，你需要做的其实很简单。 首先，要立即停止或减少一切杀灭人体微生物的活动，尽量避免使用含有抗菌消毒成分的日用品，少洗点澡，少用抗生素。2016 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经明确规定，在日常洗漱用品中不再允许添加三氯生和三氯卡班等19 种杀菌成分，并于2017 年9 月开始正式实施。中国还没有相关规定，含有杀菌成分的日用品仍在不停的做广告。如果实在需要杀菌时，可以偶尔用用，或者用普通的洗涤剂就可以了，一般的清洁只需要用清水冲一冲就可以了。
其次，要尽可能地增加肠道微生物的多样性，多到户外活动，接触自然，接触土壤。同时，还要保持好的生活和饮食习惯，选择可以增加肠道有益菌的食品，增加肠道微生物爱吃的食品。肠道中有什么样的菌，你就有什么样的大脑，善待它们，不要太干净了！ 细菌入侵大脑引发AD ？ 前面提到，环境微生物和肠道微生物可能影响AD 的发病率，但是缺乏直接有效的证据。2016 年，美国加州大学戴维斯分校神经和大脑研究所的一项研究为此提供了一些直接证据。 研究人员首次发现，在所有18 个晚发性AD 患者大脑样本中都存在较高水平的革兰阴性菌的抗原：脂多糖（LPS）和大肠杆菌K99 菌毛蛋白。上述两种物质都是细菌产生的毒性物质，研究进一步确认，K99 在患者的大脑灰质样本中明显增加，而脂多糖更多地聚集在β 淀粉样斑块上以及患者大脑的血管中。 2017 年的一项研究，首次对比了健康人和AD 患者大脑中的脂多糖含量和聚集位置，结果发现在AD 患者的脑中，肠道革兰阴性杆菌产生的脂多糖大量富集在新皮质及海马体区域。在健康人的脑中，LPS 在脑中只是聚集成块，而在AD 患者脑中，75% 的LPS 聚集在活性较差的细胞核周围。这个结果说明，AD患者的脑中存在大量来源于胃肠道菌群的促炎分子，随着衰老、血管缺陷及退行性疾病的发展，这些毒素分子可能透过胃肠道“漏”进全身循环，最终进入大脑，引起大脑病变。这个研究也证明了我在本书中提到的精神疾病的通用致病机理，肠漏与血脑屏障打开是AD 发生的关键。
革兰阴性杆菌 这样看来，大脑中的细菌成分可能是肠道微生物产生的毒性物质经过肠漏进入血液系统，再透过血脑屏障进入大脑，引起大脑病变并引发AD。在AD 患者大脑中发现细菌分子还是让人非常惊讶的，也就是说AD患者大脑中细菌成分的存在可能是引起AD 的原因。更形象的说法可能是细菌侵入了AD 患者的大脑！当然，还有可能进入大脑的细菌成分是在患了AD 之后才进入大脑的，所以，目前的结果还不足以确定细菌就是引起AD 的直接原因。 无论谁是因，谁是果，至少目前的结果都指向了微生物，也许微生物才是引发AD 的关键！ 摘自《晓肚知肠：肠菌的小心思》。肠菌动动小心思，人体健康大变化！中国肠菌研究领域权威科学家、中国科学院院士高福，中国科学院研究员金锋、朱宝利，粪菌移植专家张发明，食品健康科普作家云无心联袂荐读~
作者：段云峰 图片来源：网络 编辑：茶水 |
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