【原】肝癌一线二线最佳性价比方案，总生存汇总及价格费用！

前 言

四大肝癌一线获批方案孰优孰劣？

最新肝癌NCCN指南推荐的肝癌一线治疗药物有索拉非尼、仑伐替尼和PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗，且为I级推荐！此外NCCN指南将O药作为II级推荐，用于不适合使用酪氨酸激酶抑制剂或其它抗血管生成药物的患者的一线治疗！肝癌的一线治疗方案仍是尘埃未定，很多免疫联合方案蓄势待发！

索拉非尼

药物名称：

索拉非尼/多吉美

用法用量：

每次400mg，每天2次

价格：

60粒*200mg，5700元（已入医保）

根据SHARP试验的结果，索拉非尼对比安慰剂延长生存期（10.7月 vs 7.9月），索拉非尼获批用于一线治疗肝细胞癌（HCC），并且至今一线治疗地位稳固。

仑伐替尼

药物名称:

乐卫玛/仑伐替尼

用法用量：

60公斤及以上患者每日一次，每次12mg；小于60公斤的病人每日一次，每次8mg

价格：

4mg*30，16800元

赠药攻略：低保免费，低收入买2赠2后，买2赠X（X小于等于10）

在REFLECT研究中，乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月 vs 12.3月），中位PFS延长（7.4月 vs 3.7月），ORR提升近三倍（24.1% vs 9.2%）。

日本的一项回顾性研究同样证实了乐伐替尼在二线/三线的临床获益。31例患者予索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗，49例患者予索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗。

总体患者中，乐伐替尼的客观有效率为36.8%，疾病控制率为82.9%。总体患者的1年、2年、3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%，预测中位OS为46.4个月。并且“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗与“索拉非尼-乐伐替尼”序贯治疗的OS无显著差异：预测中位OS分别为46.4月VS49.2月。

阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）一线治疗

药物名称:

安维汀/贝伐珠单抗

用法用量：

每次15mg/kg，每3周一次，联合阿替利珠单抗每次1200mg，每3周一次

价格：

100mg/4ml，1935元（已入医保）

A+T一线治疗晚期肝癌的临床试验IMbrave150研究。这个III期临床研达到了双阳性的研究结果，即PFS和OS都得到显著延长。相对于索拉菲尼，A+T组的OS为NE：13.2月，PFS为6.8:4.3个月，ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。A+T成为全球首个获得成功的肝癌免疫联合疗法一线治疗III期研究。

今年2月初，在今年EASL肝癌峰会上公布了IMbrave 150研究的中国队列公布，结果依然令人惊喜。相比于索拉非尼，A+T显著延长了中国患者的总生存期，索拉非尼组仅为11.4个月，而“T+A”组中位OS尚未达到。在PFS方面，“T+A”相较索拉非尼也有显著延长（5.7 vs 3.2 个月），“T+A”在中国队列中降低了56%死亡风险，全球研究降低42%，似乎可以给中国患者带来更大获益。

OPDIVO（纳武利尤单抗）

药物名称:

欧狄沃/纳武利尤单抗

用法用量：

每2周一次，每次240mg或每4周一次，每次480mg

价格：

100mg/10ml，9260元；40mg/10ml，4591元（未入医保）

赠药攻略：对肝癌患者尚无赠药援助项目

2019年ESMO大会上公布了O药一线挑战晚期肝癌CheckMate459研究结果，该研究纳入了未经治的晚期肝癌患者，随机分为PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）组或索拉非尼组。

结果显示，O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月 vs 14.7个月，P=0.0752），虽未达到预设的P值，但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益，意义非凡。

因此，NCCN指南将O药作为II级推荐，用于不适合使用酪氨酸激酶抑制剂或其它抗血管生成药物的患者的一线治疗！

除此之外，K药联合仑伐替尼，O药联合仑伐替尼，阿替利珠单抗联合卡博替尼，PD-L1单抗Durvalumab（D药）联合CTLA-4单抗tremelizumab（T药）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等也是肝癌一线治疗很有竞争力的联合方案。

Keytruda+仑伐替尼

仑伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为36.7％，与REFLECT试验的仑伐替尼组（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS 9.7个月，OS 20.4个月。因此仑伐替尼联合K药被FDA授予突破性疗法称号。期待今年ASCO再爆该研究的最新数据。

Opdivo+仑伐替尼

Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗。入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。数据截止时间为2019年5月17日，研究者评估的CR为10%， PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。

阿替利珠单抗联合卡博替尼

COSMIC-312研究是探讨卡博替尼联合阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌患者，目前正在开展III期临床试验。主要研究终点为无进展生存期(PFS)

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验，已在中国、美国、欧洲同步启动，目前参与中心达29家。这项随机、对照、开放、国际多中心研究，是首例我国PD-1抑制剂在世界肝癌领域的探索，计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）患者。该研究立足中国，走向世界，期待后续研究结果。

肝癌二线，免疫优于靶向，

       更能延长OS

最新肝癌NCCN指南推荐肝癌二线单药治疗的靶向药物有瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼，且为I级推荐！免疫方面进展也是迅速，除了进口PD-1单抗O药，K药及国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗单药二线治疗外，PD-1单抗opdivo（O药）联合CTLA-4单抗ipilimumab（Y药）黄金组合在肝癌二线也是史上首个双免方案！

瑞戈非尼

药物名称:

拜万戈/瑞戈非尼

用法用量：

每日一次，每次160mg，用3周停1周。

价格：

40mg*28，5488元（已入医保）

在III 期 RESOUCE 试验中，瑞戈非尼对比安慰剂治疗经治晚期肝癌患者延长总生存期（10.6月 vs 7.8月），ORR为11% vs 4%，中位PFS为3.1月 vs 1.5月。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达到26个月。

卡博替尼

药物名称:

Cabometyx/卡博替尼

用法用量：

每次60mg，每日一次

价格：

国外上市，价格6.5万左右一个疗程

在III 期 CELESTIAL试验中，卡博替尼对比安慰剂，延长了中位OS（10.2月vs 8.0月）和 中位PFS（5.2月 vs 1.9月），降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。

亚组分析卡博替尼对HBV+患者的疗效，发现卡博替尼显著延长OS（9.7月 vs 6.1月）和PFS（4.4月 vs 1.8月），降低HBV相关肝癌患者31%的死亡率和69%的疾病进展风险。

雷默芦单抗

药物名称:

CYRAMZA/雷默芦单抗

用法用量：

8mg/kg，每2周一次，静脉输注超过60分钟

价格：

国外上市，3万左右一个疗程

专用于AFP≥400ng/mL肝癌患者

REACH-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗AFP≥400ng/mL的肝癌患者的试验。结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9% vs 38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月 vs 7.3月，2.8月 vs 1.6月。

将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月，P=0.0002）。REACH-2试验首次发现肝癌的生物标志物：AFP≥400 ng/ml，并取得阳性结果！

OPDIVO（纳武利尤单抗）

药物名称:

欧狄沃/纳武利尤单抗

用法用量：

每2周一次，每次240mg或每4周一次，每次480mg

价格：

100mg/10ml，9260元；40mg/10ml，4591元（未入医保）

Checkmate040试验中，O药二线治疗的ORR为16%~19%，二线治疗的中位OS分别为15.6月（扩展组）和15个月（递增组）。

Keytruda（帕博丽珠单抗）

药物名称:

可瑞达/帕博丽珠单抗

用法用量：

200mg每次，每3周一次

价格：

100mg/4ml，17918元（未入医保）

赠药方案：对肝癌患者尚无赠药援助项目

根据Keynote-224研究结果，K药同样获批用于经治的肝细胞癌患者。研究的主要终点ORR为16.3%，DCR为61.5%。

但根据最新的KEYNOTE-240研究结果，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点，试验失败。最新2019ESMO肝癌指南中O药、K药二线治疗HCC的证据等级仅为ⅢB类。

卡瑞利珠单抗

药物名称：

艾瑞卡/卡瑞利珠单抗

用法用量：

每次200mg，每3周一次

价格：

200mg/支/盒，19800元

赠药攻略：低保免费；低收入买2赠2，买4赠至一年

2020年3月5日，基于在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的Ⅱ期临床试验结果，卡瑞利珠单抗获批二线治疗晚期肝癌患者。

卡瑞利珠单抗无论在两周方案(q2w)组还是三周方案(q3w)组均体现了较高的有效率，能给患者带来长期生存获益：所有患者的ORR为14.7%，其中2周方案组ORR为11.9%，3周方案组的ORR为17.6%。后线晚期肝癌OS为13.8个月，所有患者的6个月及12个月OS率为74.4%和55.9%。

O+Y双免

药物名称:

Yervoy/ipilimumab

用法用量：

O药1mg/kg，Y药3 mg/kg，每3周的同一天注射一次，共4个周期，之后静脉注射O药240 mg/ 2周或480 mg/ 4周

价格：

国外上市

基于Checkmate-040试验研究，Opdivo+Yervoy获批用于二线治疗肝癌，其中ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%,OS长达22.8个月。

总结

综上所述，无论是肝癌的一线还是二线治疗，就单药来看，相对于靶向药物，免疫PD-1单抗更能延长患者的总生存OS，但是单药疗效还是有限，所以免疫联合靶向/抗血管药物成为大势所趋，而且发现越早使用疗效越佳！考虑国内患者的经济因素，很多国产PD-1药厂也在探索与靶向、抗血管生成药物等在肝癌领域的联合，效果也是不错，期待早日上市，让国内更多患者获益！

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