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编译：傻狍子，编辑：谢衣、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 论文ID 原名：Signaling networks in immunometabolism 译名：免疫代谢中的信号网络 期刊：Cell Research IF：17.848 发表时间：2020.03.20 通讯作者：Hongbo Chi 通讯作者单位：美国田纳西州孟菲斯市圣朱迪儿童研究医院免疫科 内容 1. PI3K–AGC信号通路 磷脂是影响下游免疫代谢途径的关键的第二信使，因此在转化率方面受到高度调控。磷脂代谢的一个主要调节因子是PI3K，它将磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。PIP3的生成允许质膜募集和含有pleckstrin同源(PH)结构域的蛋白的功能调节。因此，PI3K活性可以通过募集大量的PH域内的效应蛋白使其接近而产生亚细胞信号转导中心。PI3K的活性诱导了多种调节细胞功能的信号通路，包括Akt(也称为蛋白激酶B)、磷酸肌醇依赖蛋白激酶1(PDK1)、mTOR复合物1(mTORC1)和mTORC2(mTORC1和mTORC2将在下文中单独讨论)。在本节中，我们将描述PI3K相关信号网络，特别是与T细胞中AGC激酶激活相关的信号网络，以及它们如何影响细胞代谢(图1)。 I类PI3K是由催化p110亚基（p110α，p110β，p110δ或p110γ）和五个调节亚基同种型（p50α，p55α，p55γ，p85α或p85β）之一组成的异二聚体蛋白。在缺乏刺激的情况下，催化亚基的激酶结构域被调控亚基所抑制。PI3K底物的浓度与细胞活化状态密切相关，在T细胞中，细胞活化状态由TCR参与、CD28家族介导的共刺激和细胞因子信号转导，如IL-2受体(IL-2R)的下游等决定。在上游激活后，PI3K的Src-homology-2(SH2)结构域可与上游受体或适配蛋白上特异性磷酸化的YXXM基序结合，导致调控亚基的抑制性连接被释放，催化亚基向富含底物的质膜转移。T细胞的激活与信号转导和转录程序的改变有关，它通过分解代谢过程(如糖酵解和谷氨酰胺分解)来增强合成代谢，以满足细胞对营养和能量增加的需求。这种从静止状态的退出对效应T细胞群的发展至关重要。事实上，PI3K的激活是此过程中一个重要的事件，因为它的下游信号级联会导致有氧糖酵解和线粒体生物发生的增加，下文将对此进行更多的讨论。 PI3K信号通路受磷酸酶活性负调控。具体来说，PIP3分别通过磷酸酶和肌腱蛋白同系物(PTEN)和含SH2结构域的肌醇5'-磷酸酶（SHIP）转化为PIP2或PI-(3,4)-p2。SHIP在促进Th1细胞反应中起重要作用，而PTEN缺乏会导致T细胞过度活化，尤其是在次优刺激下。PTEN在强TCR刺激或CD28共刺激时受到抑制，部分原因是由于Tec家族激酶IL-2诱导的T细胞激酶(Itk)，并且在CD8+ T细胞活化过程中也受到酰基甘油激酶(AGK)介导的磷酸化负调控。T细胞特异性PTEN缺乏的小鼠会产生与T细胞过度活化相关的自发性自身免疫，如前所述，也与淋巴瘤相关。调控T(Treg)细胞特异性PTEN缺乏也会导致Foxp3表达不稳定(也称不稳定)而导致自身免疫，并降低Treg细胞的抑制功能。Treg细胞中PTEN的缺失与糖酵解和线粒体代谢的改变以及对Treg细胞稳定性至关重要的保守非编码序列的DNA甲基化的改变有关。缺乏Itk的T细胞，在T细胞激活时抑制PTEN功能的能力，在体外和体内都表现出Treg细胞分化的增加。因此，PI3K信号的负调控与适当的代谢调控有关，以控制免疫稳态和抑制肿瘤的发生。 PI3K的p110催化亚基可以被跨膜蛋白PI3K-interaction protein 1(PIK3IP1)直接抑制。激活后，T细胞下调PIK3IP1的表达，表明其在收到合适的激活信号前对PI3K信号有抑制作用。事实上，缺乏PIK3IP1的T细胞表现出活化增加和IL-2驱动的Th1细胞增殖。PI3K信号也被Roquin蛋白在mRNA水平上调控，这限制了编码共刺激受体(如ICOS)的靶mRNA的翻译。Roquin缺乏症小鼠在不受控制的T卵泡助手(Tfh)细胞反应下产生类狼疮样自身免疫。有趣的是，Treg细胞特异性缺失导致T卵泡调节细胞增多，而T卵泡调节细胞能够限制生发中心(GC)反应，但不能限制结肠炎。因此，PIK3IP1和Roquin在选择性环境下抑制T细胞的反应，而不像PTEN介导的通常性的抑制。 尽管PI3K类(catalytic subunit vacuolar protein sorting 34(Vps34))在某些细胞类型的自噬和囊泡转运中起重要作用，但其在免疫代谢信号转导中的作用尚不清楚。有趣的是，T细胞的发育不需要Vps34，但是幼稚T细胞的存活在没有Vps34的情况下会受到严重的损害，这可能是由于IL-7的促生存细胞因子受体(IL-7R)回收不当造成的。此外，Vps34缺陷的T细胞由于线粒体清除减少而表现出线粒体堆积增强，这可能也有助于降低存活率。总之，这些结果表明，PI3K信号支持代谢编程来协调T细胞的稳态和功能。 最值得注意的含PH域的蛋白是AGC激酶的成员，包括PDK1、Akt、核糖体S6激酶(RSK，也称为p90)和血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)。PDK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在激活其他AGC激酶(包括Akt和SGK1)中发挥重要作用(见下文)。在基因缺失的情况下，T细胞的活化能力（但不是生存能力）降低了，部分原因是由于缺陷NF-κB激活。TCR和CD28的激活促进了PDK1向质膜的募集并诱导其磷酸化，而PIP2拮抗或抑制PI3K的活性可使其磷酸化。PDK1在Thr513处依赖蛋白激酶C-θ（PKC-θ）的磷酸化，而不是激酶域的残基的自动磷酸化(Ser241)，对驱动T细胞的活化作用至关重要。在活化的CD8+ T细胞中，PDK1参与代谢重编程，从而维持IL-2刺激下游的葡萄糖摄取和糖酵解；这个过程需要mTOR-HIF-1α(低氧诱导factor-1α)通路，但不是PI3K和Akt活性，尽管Akt对于编程其他T细胞亚群中的葡萄糖摄取至关重要。此外，自噬蛋白Atg7缺失的Treg细胞增加了PI3K-PDK1信号，这与mTORC1活性升高、糖酵解和自身免疫性疾病的发展有关。另一方面,缺乏对T细胞的基因会导致慢性肠道炎症,由于CD8+ γδT细胞积累的失衡，T细胞中PDK1的缺乏会导致慢性肠道炎症；这些小鼠的结肠炎是由于在缺乏PDK1的情况下Treg细胞功能降低所致。因此，适当调控PDK1的活性对于促进T细胞的适当活化以及Treg细胞控制炎症的功能是至关重要的。 Akt是免疫细胞中研究最深入的AGC激酶，其激活是通过向质膜募集而诱导的。Akt的最大激活是通过Ser473位点的mTORC2磷酸化实现的，该位点可使Akt与底物结合，即PDK1的“PIF位点”，该位点可促进Akt在Thr308位点的磷酸化，mTORC2-Akt信号通路可协调T细胞的活化、分化和转运。此外，Akt还激活与细胞代谢相关的过程，如在TCR后期增加糖酵解和共刺激受体激活。这一功能可能是通过Akt增加葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的磷酸化来调节的，Akt促进葡萄糖转运蛋白1向质膜的转运。值得注意的是，Akt对记忆中糖酵解的初始激活起关键作用（而非幼稚的T细胞）至关重要，但Akt信号通路如何调节T细胞亚群间的葡萄糖代谢时间或激活的不同状态仍不清楚。 Akt在T细胞中的一个重要作用是通过磷酸化调控forkhead box O37 (FoxO37)转录因子的活性，使其被排除在细胞核外并终止靶基因的转录。FoxO蛋白在静止的细胞群(如幼稚T细胞)中具有更高的转录活性，它们通过KLF2促进稳态细胞因子受体IL-7R的表达，以及细胞转运分子(如CD62L、CCR7和S1PR1)的表达。T细胞特异性FoxO1缺乏的小鼠产生轻度的自身免疫，而Treg细胞特异性FoxO1缺乏症的小鼠产生严重的、致命的自身免疫。有趣的是，最近的证据表明，FoxO1活性的适当下调对T细胞内环境稳定至关重要，因为T细胞中含有组成性活跃的FoxO1突变体的小鼠也会产生严重的自身免疫。从机制上讲，活化T细胞中的FoxO1下调通过持续的mTORC1信号和合成代谢，对细胞生长和增殖的协调非常重要。在Treg细胞中，FoxO1活性的“分级”增加具有特定于环境的功能；本构性FoxO1活性削弱了CD8+ T细胞驱动的Treg细胞对淋巴增生性疾病的依赖性抑制，而部分增强FoxO1活性可减少非淋巴组织(包括肿瘤)中Treg细胞的积累，导致抗肿瘤T细胞活性增强。因此，Akt-FoxO1信号通路可以动态调节T细胞的反应。 Akt信号通路中涉及的另一种丝氨酸/苏氨酸激酶是糖原合酶激酶3(GSK-3)，该激酶在静息细胞中构成活性，但通过Akt磷酸化而失活。活化的GSK-3通过限制活化的T细胞(NFAT)活性的核因子，促进T和B细胞的生存并限制活化中发挥重要的功能作用。然而，GSK-3的功能并不局限于幼稚细胞或静息细胞，因为它也是代谢水平持续或升高的细胞(如GC B细胞)合成代谢的一个比例因子。因此，GSK-3在特定环境下的作用值得研究。AGC激酶(如RSK)及其底物在T细胞代谢编程中的作用一直备受关注。SGK1的作用将在后面的部分中讨论。 PI3K-AGC信号仍然是免疫学研究的一个重要领域，我们继续阐明其对免疫细胞分化和效应/记忆T细胞反应的强度的强大影响。这些信息一直是翻译免疫学研究的中心焦点。具体来说，T细胞固有的PI3K信号在肿瘤微环境中是如何被影响的，对某些PI3K因子的调节能否提高治疗的疗效，如过继细胞治疗? 转录因子TCF-1(由Tcf7编码)在慢性炎症或肿瘤微环境中维持T细胞群干细胞样状态(称为“干细胞性”)的作用，近年来引起了广泛关注。事实上，细胞分裂过程中PI3K的不对称分布可以通过对TCF-1的差异调节，在子细胞中赋予记忆或类似效应子的功能同一性。PI3K-TCF-1轴在肿瘤浸润淋巴细胞功能中起重要作用；肿瘤微环境中细胞外钾水平升高会抑制PI3K信号，导致肿瘤清除所需的T细胞效应功能降低。有趣的是，这种效应还与TCF-1表达升高和干细胞样表型(包括自我更新和持久性)有关。 嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞是一种很有前途的抗癌治疗方向，但复发和对CAR-T细胞治疗无反应的问题突出表明，需要额外的工作来优化这种疗法。体外培养的CAR-T细胞中，PI3K-Akt信号通路的抑制导致了更集中的记忆表型，这些类型的CAR-T细胞表现出了更好的抗肿瘤效果。此外，针对PI3K的抗肿瘤治疗并不是CD8+ T细胞的保留，因为对PI3K亚型p110δ的特异性抑制作用比传统的CD4+和CD8+ T细胞对Treg细胞的影响更大。最后，髓样细胞特异性PI3K调节也可能成为一个重要的战略结合检查点疗法，因为靶向p110γ限制肿瘤浸润骨髓细胞的抑制活性，这可能间接影响T细胞功能的肿瘤微环境。 PI3K依赖性激酶的下游靶区是一个重新引起人们兴趣的话题，特别是对于细胞类型或环境特异性而言。例如，PDK1和Akt决定了转录程序激活CD8+ T细胞的差异，PDK1对于IL-2诱导的葡萄糖代谢和增殖至关重要，而Akt对于细胞运输和IFN-γ产生至关重要。此外，TCR信号强度对CD4+ T细胞中Akt活性的调节也有差异，更重要的是对Akt依赖靶点的诱导，这些靶点与它们在体外分化为促炎效应细胞或Treg细胞有关。在GC B细胞中，由于磷酸化位点的优势和B细胞受体(BCR)信号负调节因子的优先诱导，Akt的活性较非GC B细胞相比具有改变的活性；这项研究有助于解释GC B细胞如何利用与非GC B细胞相同的信号分子抑制BCR信号传导。“相同的分子，新的途径”的概念是免疫代谢信号领域的一个令人兴奋的想法，可能有助于阐明现有的文献冲突。此外，它可能有助于确定相似的受体介导的信号传导途径如何在不同的免疫细胞亚群中赋予不同的功能程序，这也可以由这些途径驱动的代谢物组成的改变来介导。 除了PI3K外，其他磷脂修饰酶也调节T细胞的功能。例如，在TCR参与后被激活的磷脂酶C-γ1（PLC-γ1）将PIP2酶切成二酰基甘油（DAG）和肌醇-（1,4,5）-三磷酸酯（IP3）。IP3与内质网上的受体结合，导致内质网上的Ca2+流出，进而打开质膜上的Ca2+流入通道。升高的细胞质Ca2+浓度直接促进磷酸酶钙调神经磷酸酶的激活，使NFAT去磷酸化，允许其核转运。这种信号级联是促进糖酵解和氧化的T细胞增殖的重要调控因子。反过来，糖酵解的诱导可以前馈增强Ca2+-NFAT信号，进一步支持T细胞功能。DAG的转化也是T细胞反应的重要调节因子，并由DAG激酶(DGK)介导，DAG激酶可将DAG转化为磷脂酸。DGK的缺乏与T细胞中mTOR活性的激活有关。因此，其他与脂质相关的信号网络如何控制代谢重编程将是未来研究的重要领域。 2. mTOR信号通路 mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在于两个信号复合物mTORC1和mTORC2中，它们由不同的蛋白结合伴侣组成。mTORC1是由mTOR激酶、mTORC1的适配蛋白调节相关蛋白(Raptor)和哺乳动物致死SEC13蛋白8(MLST8;也称为GβL)，以及抑制亚基prolinerich Akt substrate-1 (PRAS1)和它的靶点DEP域相互作用蛋白(DEPTOR)所定义的。而mTORC2则由mTOR、mTOR (Rictor)与DEPTOR的雷帕霉素不敏感伴侣，以及调控蛋白、哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)和Rictor-1或-2观察到的蛋白(Protor1/2)组成。由于mTORC1具有与FKBP12-雷帕霉素复合物结合的能力，因此与mTORC2相比，mTORC1活性对雷帕霉素的抑制更为敏感，尽管这两种复合物在长期或大剂量雷帕霉素治疗后均受到抑制。 mTORC1信号对于T细胞在胸腺内的发育、外周动态平衡以及分化为效应CD4+ Th1，Th2和Th17细胞以及细胞毒性CD8+ T细胞至关重要。相比之下，Th1和Th2细胞分化更需要mTORC2活性的选择性，同时还需要调节Tfh和Treg细胞的迁移。mTOR信号通路通过调节Treg细胞在体内的活化、谱系稳定性和抑制功能，在拮抗传统T细胞应答中起着额外的作用。最后，mTOR信号通路在淋巴组织中拮抗长寿命记忆CD8+ T细胞的分化，而在非淋巴组织中促进其发育。因此，mTOR信号是T细胞反应的中心调控因子。 mTOR信号通路参与许多细胞过程，通过其核糖体蛋白S6激酶(S6K;核糖体蛋白S6(S6)和真核翻译起始因子4E(eIF4E)结合蛋白的上游激酶(4E-BPs)。另一方面，mTORC2可以诱导Akt Ser473磷酸化，以及PKC和其他AGC激酶的磷酸化。通过这些作用，mTORC2促进细胞增殖和存活，并在细胞迁移中发挥作用。在其功能中，mTOR作为细胞代谢的中心调节者的作用在T细胞中备受关注。在本节中，我们将重点介绍mTOR信号在T细胞中重新编程细胞代谢中的机制和功能(图2)。 溶酶体是驱动mTORC1活性的关键信号枢纽。mTORC1的几种蛋白激活物定位于溶酶体，包括在脑内富集的小G蛋白Ras同源物(Rheb)和Rag(专性异二聚体，由RagA或RagB与RagC或RagD配对组成)，它们通过LAMTOR复合物与溶酶体膜结合。生长因子或受体酪氨酸激酶通过抑制结节性硬化症复合物(Tsc)的GTPase激活蛋白(GAP)功能，诱导mTORC1活性；包括Tsc1、Tsc2和Tbc1d7)；Tsc2的抑制磷酸化通常由Akt介导，但也可能由RSK或细胞外信号相关激酶-1或-2(Erk1/2)驱动。因此，Rheb保留了其与GTP结合的状态，当其被瞬时募集到溶酶体膜时，可以促进mTORC1的激活。TCR和CD28共刺激信号是抑制Tsc2磷酸化的主要网络，Tsc2的缺失导致T细胞的自发激活和T细胞稳态的改变。然而，其他途径，包括胰岛素或Wnt信号传导，也可能促进mTORC1信号的T细胞激活、分化或功能。虽然mTORC2的激活是由PI3K诱导的PIP3与mSIN1结合介导的，但尚不清楚调控mTORC2活性的确切机制。因此在AGC激酶功能可能至关重要的生理条件下，mTORC2的激活可能会增加，但其确切的机制尚不清楚。 氨基酸是诱导mTORC1激活的主要营养信号。选择性氨基酸储存在溶酶体中，在营养充足的条件下，它们通过溶酶体v-ATPase流入细胞质，当SLC38A9与精氨酸结合时，其活性由SLC38A9调节。在氨基酸刺激下，Rag蛋白转化为其活性状态(RagA-或RagB-GTP与RagC-或RagD-GDP)，从而与Raptor结合，并将mTORC1募集到Rheb参与的溶酶体。氨基酸被上游复合物“感知”，激活Rag复合物，包括sestrin(与亮氨酸结合)和CASTOR1(与精氨酸结合)，它们导致抑制Rag功能的GATOR2复合物失活。亮氨酸tRNA合成酶(LRS)和卵泡蛋白(Flcn)与卵泡蛋白相互作用蛋白(Fnip; Fnip1和Fnip2的异构体)，传感系统也被报道通过充当RagC或RagD的间隙来促进Rag复合体的激活；值得注意的是，LRS也可以激活Vps34来刺激mTORC1的磷脂酶D依赖性激活，也可以通过其GTPase GATOR1促进RagA或RagB的GTP结合，尽管这种作用迄今为止只在酵母中发现。谷氨酰胺在谷氨酰胺分解过程中转化为α-酮戊二酸（α-KG）时，也可以间接诱导Rag复合物活性，这可能是由亮氨酸依赖性谷氨酰胺酶（GLS）激活引起的。其他营养物质，如葡萄糖和胆固醇，可以部分通过与SLC38A9或Neiman-Pick C1复合物的通讯，以Rag依赖的方式启动mTORC1信号，这需要在T细胞中进一步研究。 氨基酸也被报道可以独立于活化的Rag复合物调控mTORC1的活化。例如，谷氨酰胺通过亮氨酸来源的ADP-核糖基化因子1乙酰辅酶A (acetyl - CoA)激活mTORC1，也可以通过蛋白乙酰化修饰Raptor，使其表达稳定，从而激活mTORC1。谷氨酰胺的能力促进mTORC1激活细胞刺激后需要CBM (CARMA1-Bcl10-MALT)复合物，但机制尚不清楚，因为它与典型的NF-κB信号无关。此外，在氨基酸(尤其是精氨酸)存在的情况下，活化的Treg细胞(可能还有传统的T细胞)中的Tsc复合物被溶酶体取代，从而激活mTORC1信号。因此，氨基酸检测和调控抑制mTORC1激活的间隙之间似乎存在协调的关系。 最近的工作已经确定了营养转运蛋白在原始CD4+和CD8+ T细胞间表达的基线差异。在免疫信号的刺激下，营养转运蛋白的表达增加，促进营养流入(CD4+和CD8+ T细胞亚群的上调程度不同)，包括ASCT2(谷氨酰胺转运蛋白)和LAT1-CD98复合物(亮氨酸或其他中性氨基酸转运蛋白)的上调。增加这些转运蛋白的表达不仅对下面讨论的代谢重编程有重要作用，而且对诱导或维持mTORC1信号通路也有重要作用。事实上，在缺乏LAT1-和ASCT2-的T细胞中，受亮氨酸和谷氨酰胺驱动的mTORC1的激活受损，而在CD98缺乏的Treg细胞中，mTORC1的激活也减少了，这可能是由于异亮氨酸内流减少所致。有趣的是，氨基酸对于在Treg细胞中促进TCR和CD28依赖的mTORC1信号传导也至关重要，这表明氨基酸以及可能的其他营养物质不仅促进mTORC1活化，而且还是免疫受体诱导（过程）的先决条件。我们将其称为“许可”）并维持mTORC1的活动。其他营养物质是否也启动了mTORC1水平的免疫受体信号通路或其他信号通路仍有待探索。 细胞代谢是T细胞反应的重要介质。mTORC1信号通路促进代谢重编程，增加有氧糖酵解、谷氨酰胺分解和线粒体代谢重构。T细胞激活后，mTORC1上调转录因子c-Myc的表达，其活性对促进葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关基因的表达至关重要，包括己糖激酶2(糖酵解的速率消除酶)和GLS；这些c-Myc依赖的程序的诱导对于效应T细胞的增殖和分化是至关重要的。此外，mTORC1通过上调HIF-1α表达来维持支持Th17细胞分化（但拮抗Treg细胞）分化的糖酵解作用，这就需要上游的PDK1但不是PI3K信号传导。 通过调节AGC激酶的激活，mTORC2的活性也与代谢重编程有关，尽管其功能在早期的代谢编程（即在初始静止退出期间发生）似乎不太重要。因此，mTORC2可以被认为是mTORC1相关的代谢重编程的放大器。例如，mTORC2活性通过诱导Akt活性促进GLUT1的表面表达，从而支持糖酵解的最佳诱导，而GLUT1可调节Th1和Tfh细胞的分化。有趣的是，mTORC2的活性也促进了Th2细胞的分化，这也需要糖酵解，通过PKC依赖性诱导GATA3的表达。mTORC2信号还可以调节线粒体接触处GSK-3的akt依赖性失活，使线粒体中的丙酮酸氧化。由细胞外矿物质(如钠)形成的代谢程序也可能受到mTORC2的调节。例如，SGK1被mTORC2激活，在高盐度条件下诱导SGK1表达，通过维持IL-23受体的表达促进致病Th17细胞的产生。SGK1在抑制Th1细胞发育的同时也正调控Th2细胞的分化。在T细胞中激活mTORC2靶的选择性的分子机制有待发现。 mTOR信号也在调节线粒体代谢中起多效性作用。幼稚T细胞的线粒体代谢为分解代谢，支持细胞内稳态。在这些条件下，mTOR信号被积极地保留在较低水平，从而使这些细胞处于静止状态。幼稚T细胞的线粒体含量也很低，随着细胞分化为效应T细胞而增加。mTORC1的激活通过诱导几种线粒体蛋白(包括线粒体核糖体亚基)促进线粒体生物发生。这些效应也可能是由Tfam(转录因子A，线粒体)的mTORC1-4EBP1依赖性上调介导的，Tfam促进线粒体DNA衍生基因的表达。随着细胞从效应T细胞向记忆T细胞过渡，线粒体功能进一步增强；这种增强的线粒体功能部分是由CD28共刺激驱动的线粒体融合介导的。这一事件也可能与mTOR信号转导减少有关，但调控mTOR信号转导下调的效应T细胞到记忆T细胞转导的确切机制仍不清楚。 mTORC1依赖的线粒体代谢上调促进高效的OXPHOS，并产生不同的表观调节代谢产物(例如，α-KG、2-羟基戊二酸酯和乙酰辅酶a)调节T细胞功能的编程。线粒体生物发生增加的另一个后果是增强了丝氨酸和叶酸依赖的单碳代谢，这调节了甲基供体s-腺苷蛋氨酸(SAM)以及对T细胞活化很重要的谷胱甘肽和核苷酸的生成。在T细胞中，单碳代谢相关酶的上调需要激活mTORC1，这可能是通过依赖于mTORC1的ATF4激活介导的。综上所述，mTOR的活动协调转录和转录后编程，调节合成代谢，以控制T细胞的反应。 脂质和胆固醇是细胞膜的组成部分，是T细胞反应的重要调节因子。新生脂质和胆固醇合成促进激活诱导的T细胞增殖和分化。这种代谢转移部分是由TCR激活下游的mTORC1控制的，因为依赖Raptor的CD4+ T细胞有较低的脂质合成相关基因表达(如Hmgcr(编码HMG-CoA还原酶，HMGCR;甲羟戊酸合成的限速酶)，Fasn和Scd)，与减少增殖和细胞生长有关。这些影响也延伸到Raptor缺失的Treg细胞。与mTORC1不同，mTORC2在脂质代谢中的作用在免疫细胞中尚不清楚，但一些研究表明，它通过调节神经酰胺合成酶的活性，在神经鞘脂质的从头合成中发挥作用。有趣的是，神经酰胺合成参与促进人类T细胞中有效的TCR信号传导，激活和效应反应，这似乎是通过未知机制与线粒体呼吸有关。 脂肪酸的合成是由胞质酶乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)启动的，它促进线粒体衍生的乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A是脂肪酸合成的前体。 在体外，T细胞中的ACC1缺失可抑制Th17并诱导Treg细胞分化，这是通过ACC1抑制剂soraphen A来实现的。值得注意的是，ACC1的药理学或遗传抑制不仅阻碍脂肪酸的合成，而且还通过糖酵解和三羧酸循环阻碍代谢通量，这可能是由于代谢中间体(如柠檬酸或其他)的积累，从而加强对这些途径的反馈抑制。 缺乏ACC1也会损害Th1和Th2细胞的发育。另一方面，在T细胞中ACC1的缺失并不会影响CD8+ T细胞的功能，尽管它会增加细胞的死亡，减少细菌感染时效应T细胞的扩张。这些发现提示脂肪酸的合成对CD8+ T细胞的持久性很重要。线粒体同种型ACC2通过抑制肉碱棕榈酰转移酶a（CPT1a）依赖性脂肪酸β-氧化（FAO）参与平衡线粒体中的脂质代谢，但这种作用对于CD8+ T细胞功能不是必需的。 在T细胞中，mTORC1通过增加固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1; SREBP1-a和SREBP1-c的异构体）和SREBP2的表达来诱导从头脂质和胆固醇合成，它们可能与胆固醇依赖性连接激活mTORC1。mTORC1还使脂蛋白1磷酸化，从而促进了脂蛋白1的核定位并允许SREBP表达和功能的诱导。SREBPs的活性也受胆固醇感应蛋白SREBP切割激活蛋白(SCAP)的直接控制。具体来说，当胆固醇浓度高时，SCAP将SREBP隔离在内质网中。胆固醇消耗后，SCAP-SREBP复合物转移到反式高尔基体，SREBP被蛋白酶S1P和S2P裂解，使SREBP从高尔基体转移到细胞核，并在细胞核中调控脂肪生成诱导基因和转运蛋白的表达。研究表明，SREBP在T细胞中发挥重要作用。T细胞中SCAP的缺失不影响体内平衡增殖，但会影响激活诱导的细胞生长、增殖和分化，从而促进体内病毒感染的清除。添加外源性胆固醇可恢复细胞生长和增殖的减少，后者支持细胞膜的生物发生。通过c-Myc，HIF-1α和AMPK依赖性机制，SCAP缺乏还抑制了代谢重编程，使其向糖酵解，谷氨酰胺分解和线粒体功能起作用，这可能会通过限制上游促脂代谢物（例如乙酰基CoA）进一步阻碍脂质合成。因此，SREBPs是激活T细胞代谢编程的多因子调节因子。 当细胞内胆固醇的积累可能阻碍SREBP活性时，激活的T细胞如何维持SREBP功能?首先，SULT2B1是一种氧固醇代谢酶，它的表达在T细胞激活时上调。因此，可能由胆固醇代谢的氧固醇不能激活肝X受体(LXR)转录因子，后者通过增加ABCG1转运蛋白的表达来促进胆固醇外流。缺乏LXRβ的T细胞具有增加的细胞增殖能力，而ABCG1的缺失（而不是相关蛋白ABCA1）则以与LXR激活相同的程度降低T细胞的增殖154，表明SREBP和LXR在T细胞增殖中具有功能拮抗作用。这些作用可能与mTOR活性的ABCG1依赖性抑制有关。其次，胆固醇衍生物可以调节TCR信号的强度或持续时间，胆固醇酯和胆固醇硫酸盐会降低TCR信号强度。尽管TCR信号的增加，但降低胆固醇酯不会改变糖酵解或线粒体耗氧量，可能暗示胆固醇衍生物对mTOR活化具有抑制作用，这方面的问题仍有待解决。 除了SREBP外，脂肪酸还在维持亲脂编程中发挥信号转导作用。例如，脂肪酸激活过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferation-activated receptor, PPARs)，这是一种核激素受体，对脂质代谢和细胞内葡萄糖稳态非常重要。CD28共刺激增强mTORC1激活以及脂肪酸的摄入，增加PPARγ表达式和活动，从而分别增加T细胞中PPARγ的表达和活性。此外，PPARγ缺陷型CD4+ T细胞的增殖，存活和Th17细胞分化降低，这与小鼠自身免疫和移植物抗宿主疾病反应减弱有关。这些特征还与TCR刺激时减少的代谢重编程有关，并且活化中的缺陷通过外源脂肪酸得以恢复。 脂肪酸的长度有所不同，总碳原子数从1到6的脂肪酸通常被归类为短链脂肪酸，而7-12个碳原子的脂肪酸被定义为中链脂肪酸；长链脂肪酸有12个以上的碳。微生物源的丁酸SCFA促进细胞代谢，增强活化的CD8+ T细胞的记忆分化潜能；丁酸盐还能促进抗原再刺激时的最佳回忆反应，这一效应也被观察到与诱导糖酵解的醋酸SFCA有关。肠源性SCFAs也支持非淋巴组织中Treg细胞的生成。饮食中的LCFAs会改变肠道菌群的组成。此外，LCFAs促进Th1和Th17细胞的分化，而SCFAs促进Treg细胞的形成，表现出由不同脂肪酸驱动的独特表型。 最近的研究表明，新合成的脂质还可以促进某些T细胞亚群的分解代谢功能。例如，记忆性CD8+ T细胞对LCFA的吸收低于效应性CD8+ T细胞。相反，在IL-7的刺激下，记忆CD8+ T细胞可以增加甘油导入水通道蛋白9的表达，促进甘油三酯(TAGs)的合成，并通过FAO维持ATP的产生。因此，TAG的合成是调节记忆T细胞存活和自我更新的重要过程，可以用于对这些过程的治疗性操作。 自噬是一种促进细胞质成分降解的进化保守途径。这一过程是通过形成一种称为自噬体的双膜胞内细胞器开始的，通过一系列生化反应，自噬体与溶酶体融合，降解和回收内部的蛋白质和细胞器。当营养浓度充足时，mTORC1通过直接抑制自噬所需的ULK复合物(ULK1、Atg13和FIP200)活性，削弱自噬通量。mTORC1还可以在溶酶体生物发生水平上间接影响自噬。具体而言，mTORC1通过抑制转录因子EB(TFEB)家族转录因子来抑制溶酶体的生物发生，从而诱导大量溶酶体和自噬特异性基因的表达。另一方面，在营养限制下，mTORC1活性被抑制，导致ULK复合物和TFEB转录因子的激活，从而诱导自噬。 自噬对T细胞的稳态、功能和分化至关重要。例如，成熟T细胞中Atg7的缺失降低了细胞存活率。此外，与幼稚T细胞相比，抗原特异性CD8+ T细胞的自噬通量更高。在LCMV急性感染期间，自噬在CD8+ T细胞增殖扩张过程中下调，而自噬在反应收缩期前上调。效应CD8+ T细胞中自噬蛋白Atg5或Atg7的缺失与细胞存活和记忆性CD8+ T细胞的产生有关。自噬还支持T细胞的抗肿瘤免疫功能。此外，自噬在Treg细胞中较幼稚CD4+ T细胞上调，促进Treg细胞对自身免疫、抗肿瘤免疫等炎症反应的抑制。这些作用在一定程度上归因于在缺乏自噬的情况下Treg细胞存活率降低。值得注意的是，我们最近发现，抑制Treg细胞的自噬与mTORC1活性增加和糖酵解有关，部分原因是下调PI3K相关信号元件表达的缺陷。在自噬缺陷的CD8+ T细胞中也观察到糖酵解升高。因此，自噬在T细胞适应性和功能的许多方面起重要作用。 Tsc复合物、Rheb、Rag、Raptor、Rictor等蛋白是影响T细胞中mTOR活化的保守信号节点。尚待确定的是，是否存在不依赖TCR的信号网络（例如“信号3”细胞因子）或除氨基酸外的其他营养物质的独特蛋白质传感器，它们可以直接促进T细胞中mTORC1的激活。此外，除了Tsc复合物外，T细胞特异性蛋白对免疫信号和营养物质的反应中直接拮抗mTOR活性的机制尚不清楚。这些可能还包括代谢物的传感器，如最近识别的SAM，可能抑制(或激活)mTORC1，以传递T细胞反应的特异性。另一个尚不清楚的方面是依赖mTORC1的信号是如何传递到功能T细胞反应的。例如，通过缺失Raptor来完全消除mTORC1信号是如何抑制线粒体生物发生的，而通过缺失Rheb来不完全抑制mTORC1信号是如何增加线粒体合成的? mTORC1信号的“逐步”减少如何改变代谢程序，并最终改变细胞命运的一个可能的解释可能在于对下游靶点的离散调控。事实上，我们已经证明4E-BP1的磷酸化比S6K更能抵抗Rheb的缺失，这与T细胞活化的缺陷比Raptor缺陷更温和有关；这些观察结果与4E-BP1轴比S6K轴更有选择性地促进淋巴细胞的生长和增殖是一致的。同样，mTORC2靶点在不同生理环境下如何影响T细胞功能也将是一个有趣的定义，因为研究表明Akt、PKC和SGK1在T细胞反应中发挥独特的作用。最后，利用质谱方法识别T细胞中新的mTOR靶点是可以实现的。这些发现可能会发现新的治疗靶点，在这些靶点中，mTOR信号的某些选择性方面可能会受到抑制，而不会损害其他方面，例如，指示在不抑制Treg细胞功能的情况下抑制促炎T细胞反应，这对于建立免疫耐受性是很重要的。 3. LKB1–AMPK信号通路 LKB1-AMPK信号通路在调节细胞代谢、增殖和生存以应对营养和能量需求的改变方面起着核心作用。LKB1-AMPK信号通路促进产生ATP的分解代谢途径，使T细胞在应对能量压力时具有代谢可塑性。LKB1和AMPK通过调节代谢重编程，促进T细胞的分化和功能。在本节中，我们将描述LKB1和AMPK活性是如何被调节的，它们对代谢的影响以及在T细胞介导免疫中的作用(图3)。 LKB1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，具有肿瘤抑制作用，参与细胞代谢和增殖的调控。LKB1有许多下游目标，包括定义最明确的AMPK和AMPK相关激酶，如BRSK、NUAK和MARK。LKB1的上游调控是通过细胞定位和翻译后修饰介导的。LKB1与STE20相关的适配体(STRAD)和MO25形成复合物，分别促进LKB1的细胞质定位和激酶活性。此外，Akt可以通过促进LKB1的核保持来抑制LKB1。LKB1经历了许多翻译后修饰，包括磷酸化、甲羟戊酸通路相关蛋白法内酰化、泛素化、SUMOylation和乙酰化；然而，这些修饰中有多少调节LKB1活性和所需的修饰酶尚不清楚。此外，许多上游调控因子对T细胞LKB1信号转导的作用仍未被充分研究。 AMPK是一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,由α-、β-和γ-subunits。AMPK信号通过感知AMP/ADP：ATP比值来调节细胞内的能量水平。此外，与CBS3重复结合的AMP和ADP限制了磷酸酶对AMPK催化α亚基（促进AMPK激酶活性的关键磷酸化位点）上的Thr172的访问。营养物利用率的变化也可以调节AMPK。葡萄糖和谷氨酰胺缺乏症可在不改变细胞内ATP水平的情况下诱导T细胞急性AMPK活化。葡萄糖饥饿还通过降低胞内果糖-1,6-二磷酸(FBP)浓度而独立于AMP/ADP促进AMPK的活化。低FBP水平使FBP酶醛化酶促进LKB1-Axin与溶酶体/核内体SLC38A9-v-ATPase-调节器网络的结合，从而激活AMPK；FBP缺失是否导致T细胞AMPK活化尚不清楚。最终，代谢产物的复杂调控使得AMPK活性在不同的能量胁迫条件下呈“分级”反应。 至少有三个上游激酶调节AMPK Thr172磷酸化：LKB1，钙调蛋白激酶激酶2(CaMKK2)和TGF-β-activating激酶1(TAK1)，其中LKB1和CaMKK2研究的最为清楚。如前所述，LKB1是作用于Thr172的主要激酶。此外，通过CaMKK2的调控，AMPK可能在Ca2+介导的信号传导中发挥作用。在T细胞中，TCR和Ca2+信号传导以及CD28共同刺激，共同通过CaMKK2迅速而短暂地激活AMPK。Fnip1和Fnip2与AMPK形成复合物，Fnip1的功能缺失突变提高了B细胞的AMPK活性，使Fnip1成为AMPK的负调控因子。Fnip1功能受损的后果是AMPK和mTOR信号失调。此外，Fnip1通过维持细胞内ATP水平，促进了胸腺内不变的自然杀伤T细胞的发育。Fnip结合蛋白Flcn也与AMPK相互作用，并且可以作为AMPK信号的负调节剂，并且有一些证据表明AMPK相互调节Fnip1和Flcn。除了Fnip–Flcn复合物以外，Roquin还可以直接结合AMPKα1亚基并限制AMPK信号传导，这可能是通过将AMPK螯合成应激颗粒而实现的，Tfh细胞应答需要Roquin介导的AMPK调节。Flcn-Fnip1-AMPK信号通路在T细胞生物学中的作用仍不明确。 与低营养丰度诱导的AMPK活性一致，AMPK活性通常与分解代谢产生ATP的程序有关。AMPK可以直接磷酸化Raptor的两个丝氨酸位点(人类Raptor的Ser722和Ser792位点)，促进14-3-3与Raptor的结合，干扰mTORC1信号通路。此外，LKB1-AMPK激酶级联磷酸化Tsc2的一个位点，促进其GAP活性，从而抑制mTORC1信号。与前面描述的mTORC1的抑制作用相反，AMPK通过ULK1的磷酸化激活自噬。ULK1可促进自噬介导的线粒体稳态，促进T细胞存活。此外，与mTOR调节无关，当葡萄糖受到限制时，AMPK还通过p53在Ser15位点的磷酸化来介导细胞周期阻滞。因此，LKB1-AMPK信号通路通过限制能量胁迫期间的合成代谢和细胞生长来促进细胞存活。 AMPK还可以通过调节酶ACC1、ACC2和HMGCR来抑制脂肪酸和胆固醇的合成。AMPK磷酸化ACC1 Ser79和ACC2 Ser212可抑制乙酰辅酶A向脂肪酸合成前体丙二酰辅酶A的转化。分别在ACC1和ACC2上发生Ser79和Ser212位点突变的小鼠，其脂肪生成水平升高，而FAO水平降低，这表明AMPK依赖抑制ACC1和ACC2可促进FAO的合成。此外，通过戊糖磷酸途径产生的代谢物5-磷酸核酮糖对LKB1-AMPK途径的破坏促进了脂肪生成。然而，LKB1也可以促进甲羟戊酸代谢，以AMPK无关的方式支持Treg细胞的稳态。因此，LKB1 -AMPK信号通路主要作用是抑制脂质合成途径，而不依赖AMPK的LKB1信号通路可能在选择性的环境中促进脂肪从头合成。 如前所述，由线粒体驱动的分解代谢程序支持静止的T细胞内环境稳定可由FAO提供能量。记忆CD8+ T细胞的某些子集表达高水平的CPT1a是LCFAs的线粒体转运蛋白。AMPK在记忆性CD8+ T细胞中诱导了FAO，而肿瘤坏死因子(TNF)相关因子-6(TRAF6；TNF受体超家族及其他免疫受体下游信号)的缺乏严重损害了IL-2停药后CD8+ T细胞中的AMPK信号和FAO，诱导了不受抑制的代谢应激，并与记忆性CD8+ T细胞发育受损相对应。重要的是，使用AMPK激动剂二甲双胍对TRAF-6缺陷小鼠进行体内治疗，可部分恢复记忆CD8+ T细胞的生成。此外，AMPKα1对CD8+ T细胞召回反应至关重要。因此，AMPK信号可以促进脂质代谢，以产生功能性记忆CD8+ T细胞群。 最近利用遗传小鼠模型进行的研究对线粒体在T细胞亚群中的作用提出了质疑。与依托莫司的shRNA敲低或CPT1a的药理学抑制相反，具有T细胞特异性缺失Cpt1a的小鼠没有记忆CD8+ T细胞或Treg细胞产生缺陷。此外，缺乏Treg细胞特异性CPT1a的小鼠表现出正常的免疫稳态，提示依赖CPT1a的FAO对于Treg细胞功能在体内建立免疫耐受是必不可少的。这些差异可能部分归因于高剂量依托莫司的脱靶效应，如辅酶A水平的耗竭，而辅酶A水平是驱动脂肪酸合成等功能的关键。 记忆T细胞反应对抗肿瘤免疫也很重要。HIF-1α活动通过删除希佩尔林道病蛋白促进糖酵解，导致效应记忆T细胞生成和发挥功能。在肿瘤细胞的研究已经证明LKB1的中断或AMPK信号促进有氧糖酵解,在某种程度上，导致糖酵解酶的转录增加。LKB1-AMPK依赖于HIF-1α监管也可能部分取决于mTORC1的抑制。LKB1-AMPK信号可能间接介导排Th17和Treg细胞谱系分化的HIF-1α或者ACC1介导的和线粒体氧化代谢的变化。此外，最近的研究表明,LKB1促进稳定Foxp3的表达,以及Th2类似的Treg细胞发育，独立于AMPK和mTORC1-HIF-1α信号传导，但依赖于β-连环蛋白信号传导。在TCR介导的Treg细胞激活后，线粒体功能和线粒体依赖性代谢程序（包括FAO或嘌呤和嘧啶代谢）需要LKB1信号传导。这些发现强调了LKB1和AMPK调节代谢重编程来调节T细胞分化和Treg细胞功能。 适应性免疫反应需要代谢，需要适应营养和代谢的改变，以支持它们在激活和感染部位的生存和增殖扩张。如上所述，mTORC1信号与mTORC2活动相结合，协调许多满足这些代谢需求所需的初始事件。AMPK还可以使T细胞代谢适应，这可以独立于TCR信号而发生。例如，葡萄糖缺乏的T细胞损害了细胞的增殖，存活和功能，而AMPKα1的缺乏进一步加剧了细胞死亡。AMPK通过促进参与谷氨酰胺摄取和代谢的基因表达，支持谷氨酰胺分解和线粒体氧化磷酸化在没有葡萄糖的情况下维持细胞内ATP水平，从而促进T细胞存活。此外，AMPK通过PGC-1α介导的线粒体生物发生和磷酸化线粒体裂变因子以启动线粒体裂变来调节线粒体稳态，这可能允许持续的糖酵解和T细胞的抗肿瘤功能。此外，AMPK通过ULK1介导受损线粒体的循环，这一过程可以通过线粒体中活性氧的增加来诱导。因此，AMPKα1缺乏会削弱主要效应子CD8+ T细胞对体内病毒和细菌感染的反应，或在淋巴细胞减少的环境中CD4+ Th1和Th17细胞的扩增。因此，AMPK在营养缺乏和线粒体稳态期间控制代谢重编程，以促进效应T细胞的反应。 了解LKB1-AMPK信号轴的调控是免疫学研究的一个重要领域。T细胞必须适应炎症和营养缺乏的条件，如肿瘤微环境中发生的情况；因此，AMPK等调节代谢灵活性的途径可能在过继T细胞治疗中具有重要意义。LKB1磷酸化许多激酶，而AMPK是大多数研究的主要靶点。然而，有证据表明LKB1在T细胞生物学中具有与AMPK无关的作用，包括Treg细胞依赖抑制自身免疫和T细胞依赖抑制肠息肉的形成。因此，LKB1下游靶点在T细胞生物学和代谢中的贡献是一个令人兴奋的领域，需要更多的探索。 T细胞生物学是免疫学中一个新兴的研究领域。LKB1-AMPK信号通路是整合T细胞功能和命运的代谢线索的关键信号纽带。例如，LKB1和AMPK的多个靶点参与了染色质可及性的表观遗传调控，例如蛋白质脱乙酰基酶沉默调节蛋白1(Sirt1)。AMPK通过增加细胞内NAD+水平来增强Sirt1活性，这可能通过组蛋白去乙酰化导致染色质结构的改变，也可能通过翻译后修饰导致蛋白活性的改变。在T细胞中，AMPK可能通过Sirt1促进记忆性CD8+ T细胞的发育，通过FoxO1调控人记忆性CD8+ T细胞的代谢和细胞毒功能，FoxO1参与了T细胞的分化和记忆性CD8+ T细胞的形成。然而，Sirt1在T细胞表观遗传重编程中的作用仍有待探索。因此，LKB1-AMPK信号的下游介质对T细胞命运代谢调节的贡献是未来研究的一个令人感兴趣的领域。 4. 免疫代谢信号网络 上述主要信号通路在功能上并不排斥；相反，它们是相互交织、相互作用的，最终以适当的代谢调节来满足细胞功能的特定需要。因此，许多这些调节输入会聚集在公共节点上，这包括单个分子和整个细胞过程，如下所述。 总的来说，PI3K-AGC激酶和mTOR活性升高，LKB1-AMPK活性降低，与细胞生长、增殖和效应功能相关，与代谢程序的改变相关，如图4所示。这些信号通路之间的串扰可以通过直接的相互拮抗来发生，如mTORC1和AMPK或Akt和LKB1，也可以通过间接抑制下游信号效应物来发生。例如，促进自噬的ULK1复合物分别被mTORC1和AMPK信号抑制和激活。此外，在缺乏营养的条件下，自噬可能作为mTORC1激活和糖酵解的“开关”。这种抑制作用可能有利于细胞存活，并以细胞生长和增殖为代价维持细胞的静止。了解自噬和mTORC1相互作用的机制可能对免疫相关疾病(如自身免疫性疾病和癌症)具有治疗意义。 上游复合物信号的整合最终与下游代谢程序的调节有关。例如，LKB1-AMPK信号通过直接调控ACC1或ACC2和HMGCR，在一定的环境下抑制脂肪酸合成和甲羟戊酸代谢，而mTORC1信号通过上调SREBP转录因子下游的基因表达，促进这些分子在T细胞中的功能。然而，值得注意的是，虽然AMPK可以促进T细胞中的FAO，但尚不清楚AMPK是否对T细胞中的脂肪酸合成产生负调控。然而，当葡萄糖受到限制时，AMPK信号也可以通过T细胞线粒体TCA循环促进谷氨酰胺代谢和通量。此外，LKB1和AMPK信号可能以独立于mTORC1的方式影响线粒体的适应性和生物发生。因此，PI3K-Akt、mTOR、LKB1和AMPK信号(以及其他免疫代谢信号网络，如Regnase-1介导的信号网络)之间的相互作用可能促进代谢适应，使细胞能够满足能量和生物合成需求，在独特的微环境中发挥作用。 免疫细胞中决定代谢程序的信号通路也受到代谢物和营养物质的相互影响。这种“双向代谢信号”提供了另一层对激酶依赖性信号和基因转录的调控，以控制不同环境下的免疫细胞功能。如前所述，mTORC1信号是由营养物质和代谢物动态调控的，氨基酸通过调节上游蛋白如Rag复合物来促进mTORC1的激活。 营养物质的亚细胞定位也会影响信号和代谢程序，最近的观察表明，TCR刺激可抑制丙酮酸移位进入线粒体，从而促进有氧糖酵解。相反，营养物质减少可以通过调节信号通路来控制新陈代谢。例如，低细胞葡萄糖和谷氨酰胺可以激活AMPK。此外，升高的AMP或ADP浓度会促进AMPK的激活，从而限制合成代谢，促进线粒体内环境平衡，补充ATP的储存。最后，源自线粒体相关代谢的几种关键代谢物，包括α-KG，2-羟基戊二酸和乙酰辅酶A，可作为表观基因组修饰酶的辅助因子来影响转录活性。因此，由于激酶依赖性代谢信号转导而产生的代谢产物也具有信号转导作用，从而赋予细胞功能以作用。 讨论 免疫信号网络在免疫代谢中的作用是一个令人兴奋的研究领域，对治疗和人类健康具有广泛的意义。在这篇综述中，我们强调了PI3K-AGC、mTOR和LKB1-AMPK信号在T细胞功能中的关键作用。虽然该领域在了解这些信号分子如何调控和如何重新编码T细胞代谢方面取得了很大进展，但仍有许多悬而未决的问题，包括：(1)受体信号强度和持续时间的改变是否通过不同的下游靶点调节T细胞的反应?(2)AGC激酶、mTOR和LKB1的特定上游调控因子和下游靶标是否传递营养和免疫信号，从而确定T细胞亚群特异性代谢方案?(3)上游信号网络(如LKB1-AMPK)如何将代谢物传感与T细胞代谢和表观遗传编程相结合?此外，其他信号网络的作用，包括保守的Hippo家族激酶和丝裂原激活蛋白激酶途径，在免疫代谢中的作用还只是刚刚开始被了解。技术进步和系统免疫学方法也应该加速我们对这些信号网络如何与代谢程序相互作用以控制T细胞结局的理解。最后，确定相对已知的上游免疫信号(如TCR、细胞因子受体)如何作用于不同的代谢功能程序，可能为改善过继性T细胞治疗(如抗肿瘤CAR-T细胞治疗)提供新的治疗靶点。 评论 本文通过对免疫信号网络中的研究的比较透彻的PI3K–AGC，mTOR和LKB1-AMPK信号通路，特别是其在T细胞中的功能进行了系统性的综述。结果表明，三条信号通路在T细胞中的功能都有其重要意义，并且信号通路之间也进行相互作用的，最终以适当的代谢调节来满足细胞功能的特定需要。本文在前人的研究基础上提出了免疫信号网络中仍未解决的问题，并提供了作者自己的研究思路，为进一步对免疫代谢中的信号网络进行研究具有重要意义。 |
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