自身抗体和补体，系统性红斑狼疮治疗不可不说的生物标志物

抗核抗体、抗磷脂抗体和补体水平对SLE治疗有何临床意义？

“混迹“风湿界的人都知道，系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是最有“名气”的自身免疫病之一。存在自身抗体是 SLE 典型的特征，并与疾病的发生发展、临床诊断与治疗、病程转归与预后均有重要关联。

既往对SLE的诊断是基于1997年推荐的SLE分类标准，该分类标准中包括11项相关症状，而符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE^[1]。现今新出的2019年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）联合发布的SLE诊断分类标准，较之前的标准，更加强调了抗核抗体（ANA）的重要性，且在敏感性和特异性方面都达到了令人比较满意的结果，标准具体为：

SLE筛查标准：

抗核抗体（ANA）滴度曾≥1:80（HEp-2细胞方法）

• 如果不符合，不考虑SLE分类；

• 如果符合，进一步参照附加标准。

免疫学分类标准及权重：

• 抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体/β2GP1/狼疮抗凝物 一项及以上阳性，2分

• 补体：补体C3或C4下降，3分/补体C3和C4下降，4分

• SLE特异性抗体：抗dsDNA抗体或抗Sm抗体阳性，6分

基于上述2019年最新指南描述，本文将从抗核抗体、抗磷脂抗体和补体水平方面，简述其对SLE治疗的临床意义。

抗核抗体

（ANA）

而在多数患者中，抗dsDNA抗体以IgG型为主，见于80%的活动性SLE患者。临床研究显示，SLE患者经有效治疗后IgG型抗体将降低或转阴^[4]。而作为一种全人源化的IgG1单克隆抗体，贝利尤单抗可特异性阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合，抑制B细胞存活，诱导更多的自身反应性B细胞凋亡，从而减少血清中的自身抗体。根据相关的Ⅲ期临床试验显示，贝利尤单抗治疗组的IgG和自身抗体水平持续降低至正常水平，IgG型抗dsDNA抗体转阴率与安慰剂组相比显著升高^[5]。在活动期SLE患者中开展的真实世界研究显示，接受贝利尤单抗治疗者的SLE病情活动性指数2000（SLEDAI-2K）评分显著改善，同时抗dsDNA抗体水平显著降低^[6]。

抗磷脂抗体

（anti-phospholipid antibody, APLA）

APLA指与体内不同磷脂成分发生反应的抗体。至今应用于临床检测的有狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant, LAC）、抗心磷脂（anti-cardiolipin, AcL）抗体两大类。LAC在SLE中阳性率最高，约31%，AcL抗体在SLE患者阳性率为23%~47%，在网状青斑的SLE阳性率可达80%^[8]。

补体系统

1

与 SLE 疾病发生发展有关

SLE 患者血清补体成分测定对诊断和病情观察极为重要，临床上已广泛应用。现有研究认为，SLE 补体活化途径与经典途径和替代途径均相关^[9,10]。

2

SLE 患者低 C3水平和 低C4水平与疾病活动度显著相关

一项研究对51例复发的 SLE 患者，评估了 SLEDAI 评分与血清学指标的相关性，结果显示，51例SLE 复发患者中，累及肾脏的13例患者中，低C3水平的患者为92.3%，低C4水平的患者为84.6%；非肾脏累及的患者，低C3水平和低C4水平的患者比例分别为43%和53%。说明 SLE 患者低 C3和 C4水平与疾病活动显著相关^[11]。

3

抗dsDNA抗体和低补体水平与 SLE 患者发生感染和疾病复发相关

一项研究回顾性分析了142例患者的173人次住院数据，感染的发生率为50.6%，评估了感染的部位、病原体和相关因素，其中低C4水平是 SLE 患者发生感染的独立风险因素^[12]。另一项研究对99例SLE患者的175份血清学标本、20份健康受试者的血清标本，评估了血清抗dsDNA抗体、C1q、核小体、组蛋白、C3和C4补体等水平，显示抗dsDNA和补体水平是复发的预测因素^[13]。

2019年EULAR指南指出，疾病复发率较高的危险因素是发病年龄较轻、未使用抗疟药、持续广泛性疾病活动和血清学活动（抗dsDNA抗体，低补体水平）^[14]。

汇总分析BLISS-52 和 BLISS-76研究结果显示，与安慰剂联合常规治疗相比，贝利尤单抗联合常规治疗在最早第4周即可见 C3/C4水平的显著变化（图一），在最早第8周即可见抗dsDNA抗体水平的显著变化^[15-16]。东北亚研究结果显示^[17]，贝利尤单抗联合常规治疗52周，严重复发风险下降 50%，同时显著降低了激素用量，病情保持稳定，且不良反应发生率与安慰剂相似。2019EULAR指南推荐对于常规治疗疗效不佳的患者，应考虑加用贝利尤单抗(1a/A)^[14]。

图一汇总分析: BLISS-52 和 BLISS 76

结语

贝利尤单抗作为全球首个且唯一获批用于治疗成人SLE的生物制剂，相信其在中国的临床应用，将有效控制中国SLE患者疾病活动、降低复发风险，为更多的中国SLE患者带去希望。

本期答题

结合本期重点医学内容，关于以下说法，您认为哪些是正确的？（多选）

1. SLE补体活化途径与经典途径和替代途径均相关

2. 低补体C3和C4水平与SLE疾病活动显著相关

3. 低补体C4水平是SLE患者发生感染的独立风险因素

4. 贝利尤单抗可有效改善抗dsDNA抗体水平和补体水平

(点击空白处答案)

▼

答案：ABCD

参考文献

[1]    中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志. 2010. 14(5): 342-346.

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[3]    Nossent JC, Huysen V, Smeenk RJ, et al. Low avidity antibodies to dsDNA as a diagnostic tool. Ann Rheum Dis. 1989; 48: 748.

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[7]    UpToDate临床顾问：抗双链（ds）DNA、Sm及 U1RNP 抗体.

https://www./contents/zh-Hans/antibodies-to-double-stranded-ds-dna-sm-and-u1-rnp?search=%E6%8A%97%E5%8F%8C%E9%93%BE&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

[8]    UpToDate临床顾问：抗磷脂综合征的诊断.

https://www./contents/zh-Hans/diagnosis-of-antiphospholipid-syndrome?search=%E6%8A%97%E7%A3%B7%E8%84%82%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

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[10]  Ge Yixin. Study the activation of alternate complement pathway in SLE[J]. Chinese Journal of Dermatology. 1987; 20(5): 270-271, 274.

[11]  Narayanan K, Marwaha V, Shanmuganandan K, et al. Correlation between Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, C3, C4 and Anti-dsDNA Antibodies. Med J Armed Forces India. 2010; 66(2): 102-7.

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[15]  Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet. 2011; 377(9767): 721-31.

[16]  Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011; 63(12): 3918-30.

[17]  Zhang F, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:355-363.

PN-CN-BEL-NLTR-200010，到期日2022年2月

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