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进 狼疮性肾炎 展 经过不懈的努力，狼疮性肾炎(LN)的15年存活率已经达到85%以上，但传统药物带来的感染、骨质疏松、动脉粥样硬化等阻碍了其临床的进一步应用。生物制剂在其它风湿病领域的成功应用，似乎给LN的治疗带来了一丝曙光，但II期和三期临床研究结果的迥异也给未来的前景蒙上了一层阴影，本文就2019年LN研究的进展和治疗探索做一简单梳理。 巨噬细胞 巨噬细胞和自身抗体在狼疮性肾炎患者、MRL-Faslpr小鼠模型的肾炎发展中起着重要作用。Yukihiro Wad等人证明IL-34及其两种受体cFMS和PTPRZ在患有进展性肾炎的MRL-Faslpr小鼠肾脏中表达上调。在小鼠中基因敲除IL-34，通过巨噬细胞和自身抗体介导的肾内外机制抑制肾炎和全身疾病的发生。同时，作者还发现狼疮性肾炎患者血清和尿液中IL-34升高，患者肾内和循环IL-34、cFMS和PTPRZ的表达与MRL-Faslpr小鼠相似，IL-34的表达与疾病活动的组织病理学指标相关。该研究提示IL-34可能是狼疮性肾炎的一个新的治疗靶点。  单细胞RNA测序 单细胞RNA测序技术(single cell RNA sequencing，scRNA-seq)是从单个细胞水平分析细胞转录组，能够发现个体细胞基因组中的突变、结构性变异等引起的差异性表达，鉴定新的细胞特异性标记物和细胞类型。 一项研究纳入21例患者的肾活检样本和17例患者的皮肤活检样本，通过scRNA-seq鉴定了I型干扰素（IFN）信号通路基因在肾小管细胞和皮肤角质形成细胞中的上调。在肾活检后6个月，治疗后未缓解患者肾小管细胞的IFN反应信号也显著高于部分或完全缓解者。 在LN肾活检时，IFN信号通路中具有预后意义的基因表达可用于LN病人的分层和个性化的治疗和随访。其次，在皮肤上发现类似的基因表达特征，使用皮肤作为肾脏疾病生物标记物的替代来源，有可能使更频繁的监测成为可能，而无需重复肾活检。scRNA-seq检测将改善对LN的治疗反应预测，并使我们能够更早地考虑调整治疗方法，以改善患者的预后。 异基因间充质干细胞（MSCs） 研究显示，与健康对照组相比，SLE患者尤其是狼疮性肾炎患者外周血耐受性CD1c 树突状细胞（DCs）数量和血清FLT3L水平显著降低。同种异体脐带间充质干细胞（UC-MSCs）移植可显著上调外周血CD1c 树突状细胞和血清FLT3L水平。提出同种间充质干细胞可能通过上调耐受性树突状细胞来抑制狼疮的炎症反应。 虽然间充质干细胞可能为SLE的治疗提供新方向，但其免疫调节的可塑性使其治疗效果难以预测。另一项研究中，研究者对间充质干细胞进行了基因修饰，使其过表达具有免疫抑制活性的IL-37，观察其体外免疫抑制作用。结果显示过度表达IL-37的MSCs在体外具有抑制脾细胞增殖、减少促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-17和IL-6）和抑制自身抗体（抗dsDNA和抗ANA）的免疫抑制作用。在动物模型中，与单独接受对照MSCs或IL-37治疗的动物相比，移植IL-37高表达细胞的MRL/lpr小鼠存活率提高，SLE症状减轻（尿蛋白水平、脾脏重量和肾脏病理学评分），促炎因子的表达显著降低，血清和尿液中抗体水平降低，血清和肾脏中T细胞数量减少。提示过表达IL-37可以提高MSCs治疗SLE的稳定性和有效性。  SLE治疗新靶点 SLE新疗法的发展和实施落后于其他风湿性疾病，但在近20年中，许多新的分子途径和靶点已经被研究，新的分子途径和靶点显示出对SLE治疗前景。其中Belimumab于2012年被FDA批准在美国用于SLE患者，并于2016年被英国批准用于伴皮肤和关节损害的SLE患者。2018年对来自中国、日本和韩国的677名患者进行了Belimumab治疗临床研究，结果显示治疗组的SRI-4为53.8%，而安慰剂组SRI-4为40.1%。但该项研究的入组患者中排除了狼疮性肾炎的患者。 SLE中，B细胞通过产生靶向抗原（target self-antigens）及可提取核抗原（extractable nuclear antigens）的自身抗体发挥重要的致病作用。其次，B细胞有助于形成自身反应性T细胞，后者作为抗原提呈细胞及免疫失调因子的来源。许多研究致力于通过靶向B细胞和T细胞通路治疗SLE，涉及以下靶点及通路：抗CD20和CD19单克隆抗体、抑制酪氨酸蛋白激酶BTK、阻断CD40配体、干扰抗原向自身反应性T细胞呈递、双重阻断IL-12和IL-23及抑制Janus激酶。尽管SLE新靶点治疗取得一定进展，但成功将新疗法引入到临床治疗中仍存在巨大挑战。 IL-2与SLE的治疗 研究表明低剂量的IL-2治疗可促进Treg细胞释放，并抑制TH17细胞和TFH细胞。北京大学人民医院通过随机双盲临床研究评估小剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮的疗效及安全性。研究表明12周时，IL-2组和安慰剂组的SRI-4应答率分别为55.17%和30.00%（P=0.052）。而24周时，IL-2组和安慰剂组的SRI-4应答率分别为65.52%和36.67%(P=0.027)，低剂量IL-2治疗LN完全缓解率为53.85%(7/13)，安慰剂组为16.67%(2/12)(P=0.036)。并且IL-2组未见严重感染，安慰剂组有2例感染。研究提示小剂量IL-2治疗可能对SLE患者有效且耐受性好。 肾活检指导LN维持治疗 目前临床缓解的LN患者免疫抑制剂维持治疗持续时间尚未明确，并且LN患者临床缓解与组织学缓解往往不一致。Ana Malvar等人提出假设：在维持治疗期间，对患者进行重复肾活检，若仍有组织学活动的LN患者继续治疗，而无组织学活动的LN患者停止治疗，该治疗方案将减少LN的复发。该临床研究方案为LN患者维持治疗42个月，并且在重复肾活检前12个月已达到临床缓解，若重复肾活检结果提示AI指数为0则停止免疫治疗，否则继续免疫治疗。最终，该研究共纳入75例增殖性LN患者，最终有7例患者在第三次肾活检后随访的50个月内出现LN复发，LN的复发率显著低于既往研究报道。基线血清肌酐、尿蛋白、补体C3、C4都未能预测第三次肾活检的AI指数及LN的复发，并且研究中没有出现与肾活检相关的验证不良事件。重复肾活检运用于指导LN患者免疫维持治疗时间为安全可靠的选择，能够减少LN的复发。 参考文献  文字|陈佳佳 朱欢欢 审核|张波 编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】 |
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