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《Neurosurgery》杂志2018年10月8日在线刊载新加坡等地的Bengt Karlsson，Hidefumi Jokura,Huai-Che Yang,等联合撰写的《NASSAU(尚未破裂脑动静脉畸形的新评估)分析:ARUBA试验的结果是否也适用于未破裂的动静脉畸形，认为适合伽玛刀手术?The NASSAU (New ASSessment of cerebral Arteriovenous Malformations yet Unruptured) Analysis: Are the Results From The ARUBA Trial Also Applicable to Unruptured Arteriovenous Malformations Deemed Suitable for Gamma Knife Surgery? 》。（DOI:10.1093/neuros/nyy391） 在未破裂脑AVM随机试验（A Randomized Trial of Unruptured Brain AVM，ARUBA）试验结果发表后，未破裂的脑动静脉畸形(AVMs)的最佳治疗仍存在争议。 本研究的目的旨在证实或否定ARUBA试验的结论:“对于未破裂的脑动静脉畸形，保守治疗优于干预性治疗”。 作者收集1351例接受伽玛放射外科治疗(GKS)的患者的资料；未破裂和未治疗的脑动静脉畸形（AVMs）的随访时间为8817年(中位数5.0年，平均6.5年)。这些分析结果与仅在ARUBA试验中随机进行保守治疗的患者的分析结果进行比较，并推断出10年的时间段内的情况。作者的数据还与虚拟的脑动静脉畸形（AVM）人群的25年间的自然病程进行比较。 作者发现，在伽玛刀治疗后的头5年，ARUBA试验组患者和作者研究组的患者的卒中发生率相似，随访时间越长，治疗效果相对越好。小型AVMs患者的死亡率和永久性神经功能障碍发生率与保守治疗的患者相同。在伽玛刀放射外科治疗（GKS）后的头2 - 3年，接受过伽玛刀治疗的患者的情况更好。大型AVMs患者在伽玛刀放射外科治疗（GKS）后的头3年，有较高的神经功能障碍发生率。此后的差异渐缩小，但缩小达到平衡的程度和时间取决于所采用的分析方法和假设明显可见的AVMs的出血风险。 作者提出，ARUBA的试验结论认为“保守治疗优于所有的对未破裂脑AVMs的干预性治疗”，可以被否定。 未破裂脑AVM随机试验（A Randomized Trial of Unruptured Brain AVM，ARUBA）表明与仅用药物保守治疗相比，对未破裂动静脉畸形(AVMs)采取希望达到治愈的意向的治疗后出现有症状的短期卒中的风险较高。因此，许多人认为未破裂AVMs的处理应该考虑保守治疗。而只有在AVM破裂后。才考虑进行治愈性的治疗。 到目前为止，作者根据以个人AVM参数以及不同的处理模式所具备的预测结果为基础的作者关于AVM 处理的建议，病灶早期有破裂的病史并非作者建议的决定性因素。将预期的治疗结果与AVM一直采取保守治疗的自然病程相比较。对于大多数神经外科医生来说，AVM的出血风险每年平均在2%-4%。鉴于ARUBA试验的结果，作者需要重新评估作者对未破裂AVMs的治疗处理。 然而，在作者运用ARUBA试验结果到作者的临床实践中之前，作者需要确认上述结果是否适用于被认为适合进行伽玛刀放射外科治疗(GKS)的 AVMs患者亚群。因此,作者决定对满足ARUBA试验纳入标准的患者和伽玛刀治疗后的AVM患者进行回顾性研究。作者采取较长时间的随访，将这些结果与在ARUBA试验中随机选择保守治疗的患者进行比较。最后，按照ARUBA试验的发现和本研究中的患者的结果，在25年的时间期中针对虚拟的保守治疗人群，作者将伽玛刀治疗后结果与AVMs的自然病程进行比较。 方法 获得伦理审查委员会（Institutional Review Board）的批准后和收集所有在参与研究的中心接受过伽玛刀治疗的未破裂脑动静脉畸形和接受保守治疗的成年(接受GKS时的年龄> 18岁)患者的数据。数据取自伦理委员会批准的各个机构的数据库中的数据，患者都知情同意其数据会被用于未来的研究。此外，来源与作者博士论文中的数据的匿名资料也被纳入研究。69例患者缺乏随访资料，最后导致共有1351名患者符合资格和纳入到这项研究中。如果没有最近的随访资料，会与患者或他们的经治医生取得联系。本组中，男性患者763例(56%)，女性患者588例。患者年龄在8至80岁，(中位数41岁，平均42岁)。共有177例(13%)患者接受了至少两次治疗，153例重复伽玛刀治疗, 21例采用显微外科手术，11例采用栓塞治疗。 在1338名患者中，剂量计划中定义的AVM体积畸形血管巢体积为1-59 cm3(中位数5cm3 ，平均8cm3)。 AVM位置在大脑半球中央的160例(12%)，小脑52例(4%)，1135例(84%)为大脑半球周围的。AVM的位置在大脑半球中央的是指病灶在脑干、丘脑、基底节、胼胝体、或脑室内或脑室周围。最初症状表现为588例(44%)出现癫痫发作，164例(12%)出现神经性头痛，154例(11%)出现头痛。364(27%)患者属偶然发现，81例(6%)患者由于上述情况以外的其他原因被发现。53例患者在随访期间死亡，其中24例AVM因出血，2例与AVMs相关(癫痫发作后或栓塞后)，26例死亡原因无关联，1例患者死亡原因无法确定。 第一次AVM出血的日期和最终结果登记在研究中。出血是指影像学表现为伴有或不伴有临床症状的脑内或蛛网膜下腔出血。此外，急性发作的明显的神经系统症状，在进行任何成像检测之前死亡的被定义为出血。在证实闭塞后AVM治疗的位置出血被定义与症状无关的放射诱导的并发症。这发生在伽玛刀治疗后4 - 21年(平均和中位数均为9年)的12例患者。除1例以外的12例患者除了出血外，还有其他由放射引起的并发症的证据：5例出现有或无脑水肿的囊肿改变，5例出现海绵状血管瘤（cavernoma）伴有或不伴有脑水肿，1例同时存在海绵状血管瘤和囊肿，1例出现放射性脑水肿。第12例患者没有放射性改变的证据，但该患者出血后血管造影阴性。cavernoma这个术语是根据放射影像学报告取的，但更可能代表辐射引起的“凝结块中含有再通的血管和纤维素沉积” 以及“血管改变……缺乏典型的紧贴的典型海绵状血管瘤所具有的窦腔（caverns），而不是海绵状血管畸形。 引起任何临床并发症的任何其他不恰当的放射作用后的日期和最终结果也给予登记。不恰当的放射作用是指辐射引起的变化导致任何暂时性或永久性的神经功能障碍。因此,无症状的放射引起的脑水肿在本研究中未被定义为并发症， 除非属于出血引起的。第一次伽玛刀治疗后的任何新增加的治疗后出现的症状性并发症都被定义为由AV治疗处理引起的，在本研究中被纳入作为并发症。 任何AVM治疗后的出血或任何症状性并发症都被定义为不良事件(UE)。不良事件(UE)被定义为永久性的，在最近一次随访时，如果病人有任何（与伽玛刀之前相比）新出现的或加重恶化的神经功能障碍。不良事件(UE)会导致永久性的致死致残的，后续将其命名为M&M。 随访的最后一天是指最近一次影像检查的日期或最近一次与患者接触的日期，无论是临床检查或是与病人、患者家人或转诊医生电话交谈的日期。闭塞时间是指在第一次伽玛刀治疗后到在血管造影中AVM不再可见，,引流静脉正常化的日期。这项研究没有区别是第一次伽玛刀治疗后导致的闭塞还是由伽玛刀后任何新增加的治疗所引起的闭塞。 近年来接受治疗后 的患者行磁共振成像(MRI)定期监测, 建议在MRI提示AVM完全闭塞后行血管造影。由于各种原因，146例患者未用血管造影而是用MRI影像显示完全闭塞。649例经MRI证实病灶闭塞后随访中未再发生出血。较早有报道兼容使用MR来确认AVM完全闭塞的灵敏度在90%到100%。作者因此肯定更准确地定义这些AVMs是闭塞的，而不是明显可见的。 作者的研究分为两部分。第一部分是将在作者的患者群体中不良事件（UE）的累积发生率与在ARUBA试验中随机选择保守治疗的患者症状性卒中累积发生率作比较。ARUBA的数据推断出没有出现过早期卒中的患者10年随访期假设(在ARUBA试验中发现）每年有2.2%的出血率。 在研究的第二部分，作者对虚拟的保守治疗的AVM患者人群的出血性致死致残的预期发生率与作者的患者人群中的致死致残发病率进行了比较。作者的AVM 患者人群分为2组:740 例AVM≤5cm3(以下简称小型AVMs)和598 例AVMs > 5 cm3(以下简称大型AVMs)。 在本研究的患者人群中，采用两种方法来评估患者人群的长期预后:生存统计(Kaplan-Meier曲线)和分析方法。在分析方法中，作者使用两个不同的值表示AVM每年的出血风险:在ARUBA试验中发现的年出血风险率2.2%，在本研究的患者人群中发现的伽玛刀治疗后头2年的年出血风险率2.9%。 作者还做了以下假设: 1.在证实AVM闭塞之前，经过干预治疗的和保守治疗的AVMs出血风险相同，而在AVM闭塞之后，出血风险被消除； 2.在本组患者人群出血后发生的66%的致死致残率(M&M)，也代表着未来出血的情况； 3.小型AVMs的未来并发症的年度风险可以忽略不计；而大型AVMs的未来并发症的年度风险为0.3%。 假设的基本原理认为闭塞的AVMs出血风险是可以忽略不计的，会在附录的电子补充内容中（Addendum, Supplemental Digital Content）讨论。 用随机数发生器对最后一次观察到伽玛刀治疗后25年间的致死致残的发生率和时间进行估计。对每个分析共进行五项模拟。五项模拟的中位数累积发病率得出的结果用于下面叙述的研究结果中。 随访时间及临床结果 随访期在0.1 - 25年间不等，(中位数5.0 年，平均6.5年)。随访总年数为8832年。随访> 5年的670例，随访> 10年的316例。 133例患者在随访期间发生致死致残, 28例死亡或者变成植物人，而105例由于出血或并发症发展出现永久性的神经功能障碍。其他85例患者在出血或出现并发症后出现暂时性功能障碍。6例出血后生存患者最终的临床结果尚不清楚。 伽玛刀治疗后的闭塞率 有影像学证据显示AVM完全闭塞的829例患者(61%):683例经血管造影， 146例经MRI确认。196例患者伽玛刀治疗后>3年，影像学证据显示仍存在明显的（patent）AVM 。其余326例患者行伽玛刀后3年，目前还没有进行结论性的影像学检查以证实AVM闭塞。因此，闭塞率很可能会被低估，可能会随着后续随访期的增加而闭塞率会增加，但在本研究中未加以考虑。 伽玛刀治疗后出血 随访期间共有118例患者至少有过1次出血:伽玛刀后1年内出血33例，2年内出血74例。在本组研究的患者人群中，根据K-M分析，累积2年出血率为5.8%。27例患者(23%)第一次出血后死亡或呈植物人状态。在生存者中，48例出现永久性神经功能后遗症，37例在出血后完全康复，6例最后结果不明。因此，第一次出血的导致永久性神经功能障碍或死亡的致死致残率(M&M)为66%。 伽玛刀治疗后的并发症 108例(8%)患者出现症状性并发症，另外2例患者出现无症状的闭塞后放射反应导致的出血。23例在第二次伽玛刀治疗后、2例在栓塞治疗后，1例在手术后出现并发症。第一次伽玛刀治疗后的并发症发生在0.1-20.5年之间(平均3.9年，中位数1.3年)。61例在治疗后2年内出现并发症，81例在治疗后5年内出现并发症，98例在治疗后10年内出现并发症，没有患者死亡或出现植物状态。1例在伽玛刀治疗后进行栓塞治疗出现死亡。出现并发症后，59例(54%)患者症状持续，1例死亡，50例康复。因此，与出血相比，伽玛刀治疗导致的并发症，发生率相似，但病程较为良性。 与ARUBA的结果比较 在ARUBA试验中，随机选择保守治疗的患者中症状性卒中的累积发生率与本组研究中，单独的会导致永久性或暂时性的症状的出血的或出现症状的并发症的累积发生率曲线作比较(图1)。研究中发现，随机保守治疗或伽玛刀治疗后的头5年，曲线类似。5年后，曲线相交，此后症状性卒中的发生率在ARUBA试验的患者中较高。这个比较也类推到治疗后10年，假设没有出过血也未证实的AVMs的年出血风险为2.2%。 图1所示.ARUBA试验中随机化接受保守治疗的患者卒中累积发生率(蓝线)和作者的研究组中患者人群的不良事件（伽玛刀治疗红线）。实线表示实际数据，虚线表示使用假设时的结果，在闭塞的AVMs中有0%的出血风险，未闭塞的AVMs有2.2%的出现风险。 作者的数据以两种方式呈现(图1);一个仅与临床数据(红色实线)和一个当在材料和方法上使用假设提及(红色虚线)。可见，观察时间越长，伽玛刀治疗后的结果相对越好。 伽玛刀治疗后的死亡率与接受保守治疗的比较 根据K-M图，本组研究的患者中治疗后2年的致死性出血或出血造成植物人状态的累积发生率为1.4%。作者就此认为，在保守治疗的情况下，致死性出血的年发生率为0.7%。如图2所示，与本研究中的患者人群相比，在伽玛刀治疗后的头2年的死亡率，两者之间没有区别。而在头2年之后。接受保守治疗的AVM患者人群的死亡率较高。 图2。累积出血性死亡率。红实线表示患者群体中的实际数据作者的，而虚线代表 在没有被证明闭塞的AVMs中，假设每年死亡风险为0.7%的。 蓝线(保守治疗)显示在一个保守治疗的(虚拟的)病人群体中预期的累积死亡率。 按AVM体积分层的伽玛刀治疗或保守治疗致死致残风险 接受保守治疗的AVM患者和本研究中的患者人群的预期累计致死致残发生率绘制如图3A和3B所示。对于小AVMs，在伽玛刀治疗后的头2 - 3年，接受干预治疗组患者与接受保守治疗的患者的致死致残发生率相似。 图3.累积的致死致残率（A)AVM≤5立方厘米,和（B)AVM> 5立方厘米。蓝线代表每年1.5%的致死致残风险和红线代表每年1.9%的致死致残风险。标有“∗”的线代表一个(虚拟的)保守治疗的患者人群。蓝色和红色的无标记线表示作者的患者人数使用的分析方法和绿线表示使用的生存统计。 头2 - 3年以后，接受干预治疗的患者状况相对较好，随访时间越长，获益越大。得到的结果与所采用的分析方法和假定的AVMs的自然病程无关。 与接受保守治疗的患者相比，在伽玛刀治疗后的头3年，大型AVMs患者致死致残的发病率明显较高。此后，差距缩小，但取得平衡（break even）的时间取决于估计的出血风险和所使用的分析方法。采用分析方法后，致死致残率取得平衡的时间分别是11年和20年，而采用K-M图，，致死致残率取得平衡的时间分别是17和> 25年。 讨论 分析方法的基本原理 尽管在这项研究中随访时间相当长，有必要推断少于10年或25年观察到的患者的结果。可以通过使用生存统计数据来实现，但是这要假设在所研究的人群中随访时间是随机分布的。而这个假设对作者说来是不正确的，因为一些中心对患者进行监查，直到诊断完全闭塞，或直到病人在后期出现并发症。本组研究中，伽玛刀治疗后16-19年，致死致残率增加。因此，本研究中的伽玛刀治疗可能是人为产生的。补偿这种偏差，需要增加一项分析，其中未来出血和并发症的发生率按在前面材料和方法部分中描述的假设进行计算。 评估未来并发症的风险 大部分并发症发生在伽玛刀治疗后的1.5年内。随访时间少于1.5年，只有114名患者没有进展出现不良事件（UE）。他们的平均随访时间为0.84年，从统计学上来说，作者应可以再增加2年等待并发症发生。这个数字太小了，不能影响本研究得出任何一个结论。 13例(1%)患者> 1.5年后出现并发症。其中10名患者属较大的AVMs，年风险率为0.3%，总的风险年数为2876年。在4224风险年中3例(< 0.1%)小AVMs患者进展出现长期并发症，可以忽略不计。 与第一次伽玛刀治疗后的并发症率相比，任何在伽玛刀治疗后新增加的治疗以后的并发症发生率增高。2例患者栓塞治疗后出现并发症，2例手术后出现并发症，10例在第二次伽玛刀治疗后出现并发症。因此，未来的并发症最有可能 发生在伽玛刀治疗后已经或将要接受新的治疗的患者中。大部分再次治疗的AVMs将会闭塞。因此，与留有明显可见的AVMs的患者不再治疗相比，出血率会在再次治疗后降低。因出血会平衡放射引起的并发症导致的致死致残的发生风险增加，作者假设这样会降低未来致死致残的风险，必须承认这个假设是分析中最薄弱的部分。 AVM出血后的临床结果 ARUBA研究假设“第一次出血的症状通常是轻微的，出血通常主要局限于脑 动静脉畸形本身”。在本研究中，死亡/植物状态发生率为23%，永久性并发症率发生率为43%，说明这一假设是错误的。因此,不仅是ARUBA研究的结论，而且ARUBA研究的基础原理均是不准确的。 与先前发表的结果进行比较 Tonetti等发表了一篇与作者所研究的每个患者的随访时间相同的一个相似的研究报告，但患者人数较少。他们得出结论，伽玛刀治疗后的头2-3年，卒中发生率与保守治疗的卒中发生率是相似的。而最早的2到3年以后，接受过干预治疗的病人情况更好。他们的结果与本研究中发现的小型AVMs考虑到发生致死致残的平衡的时间和致死致残的累积发生率是非常相似的。值得关注的是，他们的研究中致死性出血的发生率较高，26例中有16例(62%)，而本作者的研究中118例中有27例(23%)。他们的结果加强了本文作者的结论，伽玛刀治疗后的小型AVMs，相比保守治疗的患者，结果更好。根据他们研究中的较高的死亡率，本文作者认为与保守治疗相比，伽玛刀治疗后死亡率的下降可能被低估了。 结论 伽玛刀治疗（GKS）后头5年内随访发生的不良事件(untoward event,UE)的风险略高于对ARUBA试验中患者随机进行保守治疗后发生卒中的风险。5年以后，随访时间越长，伽玛刀治疗后的结果相对越好。伽玛刀治疗后头2年的死亡率与保守治疗组的相比是一样的。2年以后，随访时间越长，伽玛刀治疗后的死亡率越低。 在对大型脑动静脉畸形（AVMs）进行伽玛刀（GKS）治疗后的头3年患者的致死致残（M&M）的风险是显著的，高于保守治疗下的患者的致死致残（M&M）的风险。3年之后，差别缩小，但缩小多少和多久才能达到平衡的程度和时间，取决于所使用的方法和在专门的脑AVMs中假设的自然病程中使用。 在伽玛刀治疗后的头2 - 3年，因小型AVM接受伽玛刀治疗的和保守治疗患者的致死致残（M&M）的风险是一样的。在2-3年以后，随访时间越长，伽玛刀治疗后的益处就越大。明显可见的AVMs的结果不受所使用的分析类型的影响，以及假设每年存在出血的风险。在作者的研究中，从而就否定了ARUBA试验关于对所有未破裂脑AVMs进行保守治疗优于干预性治疗的结论。 【来自马里兰州巴尔的摩市Judy Huang的评论】 作者考虑进行一个创造性的分析旨在解决由ARUBA带来的混乱，通过专注于应用(Elekta AB)伽玛刀放射外科治疗未破裂的AVMs的结果，同时利用一个长期的时间框架。NASSAU(尚未破裂脑动静脉畸形的新评估)回顾性研究组由包含多中心的1351例符合ARUBA资格的患者组成。对照组为ARUBA中接受保守治疗的患者组成。有趣的是，出血被定义为影像发现的有或无临床症状的脑内或蛛网膜下腔出血。与ARUBA中接受保守治疗的患者相比，伽玛刀治疗的AVMs的并发症率和死亡率达到平衡的时期被发现为5年。当按AVM体积进一步分层时，小型AVMs达到平衡的随访时间为2-3年。对于大型AVMs，根据不同的假设和分析方法，这一范围从11年到超过25年不等。这是一个精心构思的计划，并经过深思熟虑的分析，是指导AVM治疗的有价值的资源，可以进一步揭示ARUBA的严重局限性。 【来自法国马赛的Jean Régis】 ARUBA研究中存在一连串的缺陷和偏见，整体评估所有干预性治疗（尤其是手术切除、栓塞治疗和放射外科治疗)混合在一起的毒副作用，尤其对放射外科（SRS）不公平，主要有三个理由。第一，SRS的致死致残风险比手术切除和栓塞治疗要低。第二，放射外科治疗的延迟疗效，是其主要的局限线，从观察-等待到接受放射外科SRS间的决策过程中会体重减轻（losing weight）。最后, 这种行动延迟需要比ARUBA试验中所提供的随访期更长时间的随访，以通过试验来证明其益处。很明显，在ARUBA研究中值得加强的优势在于，没有既往出血史的AVM，与自然病程风险比较干预治疗策略风险获益平衡的系统的重要性。ARUBA试验发现，在短期内，保守治疗仅仅是优于干预治疗的医疗处理。从ARUBA研究报道发表以后，对这个历史性研究逐渐增加了反对的势头（）adds to the line of containment progressively raised）。这个研究系列展示了在患者的生命周期（at the scale of patient life span），仅保守治疗并不优于放射外科。这个历史性的回顾性队列，当然，存在若干方法论上的局限。值得注意的是，有很大一部分患者没有得到满意的放射影像学随访可能低估临床后（infraclinical）的并发症。然而,这 个队列研究很有说服力地证明了这一点，根据ARUBA的结论，面对未破裂AVM患者（接受放射外科治疗），认为SRS治疗不会给患者提供治愈的机会，是不对的。 【美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学L. Dade Lunsford评论】 作者从瑞典早期经验及与大量选择的AVM患者从世界各地的中心接受(Elekta AB)伽玛刀立体定向放射外科相关的提供长期的数据。应该注意的是，患者的基础似乎至少是在他1996年的在卡罗林斯卡学院的博士论文中发表的部分经验。对长达22年的时间间隔治疗患者的经验进行可能的长期评估，一定是非常不寻常的。当然会注意到有300多名患者没有足够的影像学随访以了解他们是否完全闭塞或有可能存在与AVM相关的并发症或者放射外科步骤引起的并发症。获得的数据提供了新增加的内容支持驳斥(debunking)ARUBA的观点所认为的(同样是大量选择的一系列患者进入潜在的研究组中)与主要是血管内治疗、少数经开颅切除术和少数接受放射外科治疗混杂的干预性治疗相比，在AVMs被诊断后的早期进行保守观察处理，卒中和死亡率均降低。因为相比血管内或显微外科治疗选择，放射外科的短期的并发症较少，因为要花6-36个月才能达到预期的目标(闭塞)，并不奇怪的是，在达到闭塞之前，患者仍然处于危险之中。虽然在这3年里，超过60%的患者可能从放射外科治疗中获益，通常要经过很长一段时间延迟才能经过验证性影像学研究来确定治疗效应。而且，在3%的患者中可能会出现与放射外科相关凡人迟发并发症如囊肿或血肿扩大形成（cyst or expanding hematoma formation），从而会进一步影响最佳的治疗结果。从在瑞典最初使用伽玛刀最初开创性治疗病例已经过去了37年，放射外科治疗已经成为这些可能致命的血管畸形治疗的支柱性治疗选择。认为对于AVMS应该观察而不去治疗的观点，应该从医学思维中去除。 |
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