A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用的制作方法 （专利）

A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用的制作方法 【专利摘要】本发明涉及A型肉毒毒素的新用途，即在制备治疗雷诺综合征药物方面的新用途。使用A型肉毒毒素治疗雷诺综合征时操作简单、费用低廉、安全、痛苦小，既克服了一般口服、肌注或静脉内给药时药物作用于全身血管，剂量难以把握、副作用大等局限，也极大地避免了手术创伤大、并发症多、复发率高的外科治疗的缺点，是对各种传统治疗手段在观念和方法上进行的革新。 【专利说明】A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用 【技术领域】 [0001]本发明涉及A型肉毒毒素的新用途，即在制备治疗雷诺综合征药物方面的新用途。 【背景技术】 [0002]雷诺综合征是由于寒冷或情绪激动引起发作性的手指(足趾)苍白、发紫然后变为潮红的一组综合征。没有特别原因者称为特发性雷诺综合征；继发于其他疾病者，则称为继发性雷诺综合征。 [0003]特发性雷诺综合征病因不明，可能与寒冷刺激、神经兴奋、职业因素、内分泌紊乱等因素有关。继发性雷诺综合征常伴有以下疾病:全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、皮肌炎或多发性肌炎、类风湿性关节炎、50岁以上病人四肢动脉粥样硬化、血栓性脉管炎、原发性肺动脉高压，创伤和药物如麦角诱导剂、长春新碱、巴比妥酸等亦可引起本病。 [0004]—般认为人体雷诺综合征(Raynaud syndrome, RS)与肢端小动脉阵发性疫挛相关，常于寒冷剌激或情绪波动时发病，严重者即使在温暖环境、没有任何刺激的情况下也可发作，发病时常伴有肢端刺痛或烧灼感、麻木、肿胀、发凉等不适，长期血管痉挛可出现指(趾)端及指(趾)甲畸形变脆，指(趾)腹萎缩，皮肤变薄或硬皮样改变，浅表溃疡乃至血管狭窄、指(趾)体缺血坏死，严重影响和威胁患者生活质量与身心健康。 [0005]现有对于此类疾患的治疗手段主要有药物与手术两大类。药物治疗方法一般服用以下药物:(I)钙离子拮抗剂硝苯地平、硫氮卓酮；(2)利血平；(3) a受体拮抗剂哌唑嗪等。对药物无反应者可考虑交感神经切除术，但疗效有待进一步观察。 [0006]目前药物治疗的缺陷在于，一般用药方法(口服，肌注或静脉内给药)使药物作用于全身血管，而RS仅累及肢端血管，且呈慢性过程，所以药物治疗有一定的困难:用药剂量不大，症状就不易消除:加大剂量则可引起血压降低，心率加快等副作用，特别不适用于原有心肌或脑供血不足的病人。此外，口服大剂量扩血管的药物，还常可引起胃肠反应和皮肤反应等不良作用；外科手术治疗RS的机制在于通过阻断支配肢端血管活动的交感神经纤维缓解症状，包括上胸交感神经阻断术、腰交感神经切除或阻滞术、中小动脉外膜中交感神经切除术(切除动脉外膜范围可从指动脉、指掌侧固有动脉、指掌侧总动脉、掌浅弓到尺桡动脉)等术式，存在手术创伤大、并发症多、复发率高等缺点，限制了临床应用。 [0007]A型肉毒毒素(botulinum toxin一A,BTX-A)为白色疏松体,生理氯化钠溶液溶解后为澄清透明或淡黄色溶液。能抑制周围运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱释放，引起肌肉的松弛性麻痹。适用于眼睑痉挛，面肌痉挛等成人患者及某些斜视，特别是急性麻痹性斜视、共同性斜视、内分泌肌病引起的斜视及无法手术矫正或手术效果不佳的12岁以上的斜视患者。  【发明内容】  [0008]本发明的目的是提供A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用。[0009]本发明的另一目的是提供一种A型肉毒毒素注射剂的制备方法。 [0010]本发明专利临床应用的效果理想，在雷诺综合征的药物治疗中不失为一种好药，其拓宽了手术治疗雷诺综合征的新方法，对不方便住院手术的患者尤为适用。 [0011]因此， 申请人:提供A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物方面的新用途。 [0012]A型肉毒毒素通过在神经肌肉终板阻断神经递质进而影响肌张力，其通过抑制运动终板末端的乙酰胆碱囊泡释放，进而抑制平滑肌的收缩。最初应用于整形美容等领域治疗眼睑痉挛、肌痉挛以及除皱等。 [0013]目前A型肉毒毒素已被广泛应用于局限性张力障碍及卒中后肢体痉挛的治疗。经临床实践证明，A型肉毒毒素可以有效治疗雷诺综合征引起的手指血管痉挛，可能的治疗机制为:①阻止了去甲肾上腺素囊泡的传递，从交感神经方面阻止了血管平滑肌收缩。②阻止了 α 2-肾上腺素能受体的重吸收，可能降低逐渐上调的C纤维疼痛感受器的活性。进而促使由寒冷引起的血管平滑肌收缩减缓，疼痛减少。 [0014]本发明所述的A型肉毒毒素注射剂，由A型肉毒毒素、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂组成。 [0015]所述增溶剂为:吐温80、吐温60、泊洛沙姆。 [0016]所述助溶剂为:苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠、乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺、有机酸、氨基酸、维生素类、碳酸氢钠、烟酰胺。 [0017]所述等渗调节剂为:常用的有氯化钠、葡萄糖、果糖、山梨醇、氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠、甘露醇。 [0018]所述pH值调节剂为:盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。 [0019]所述抗氧剂为:L 一半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素E、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、盐酸半胱氨酸、N -乙酰半胱氨酸、甘氨酸。 [0020]本发明所述的A型肉毒毒素注射液制备方法为:将预配体积的注射用水、增溶剂加入预配灌，搅拌溶解；加入助溶剂，搅拌溶解JfA型肉毒毒素加入辅料液中，搅拌溶解；补足体积，加入活性炭，搅拌脱色、脱热原，过滤，分装；即得A型肉毒毒素注射液。 [0021]本发明所述的A型肉毒毒素冻干粉针剂制备方法为:将预配体积的注射用水、增溶剂加入预配灌，搅拌溶解；加入助溶剂，搅拌溶解型肉毒毒素加入辅料液中，搅拌溶解；补足体积，加入活性炭，搅拌脱色、脱热原，过滤，分装；冷冻干燥；压塞，即得A型肉毒毒素注射液。 [0022]本发明提供的A型肉毒毒素在治疗雷诺综合征时具有以下优点: 1、局部注射A型肉毒毒素治疗人体雷诺综合征，对肢端小动脉阵发性痉挛引发的症状体征有效缓解或消失，疗效肯定。 [0023]2、本药物治疗雷诺综合征时操作简单、费用低廉、安全、痛苦小，既克服了一般口月艮、肌注或静脉内给药时药物作用于全身血管，剂量难以把握、副作用大等局限，也极大地避免了手术创伤大、并发症多、复发率高的外科治疗的缺点，是对各种传统治疗手段在观念和方法上进行的革新。【具体实施方式】 [0024]实施例1 1、取A型肉毒毒素lg、泊洛沙姆0.05g、烟酰胺0.05g、葡甲胺0.16g、氯化钠0.005g、枸橼酸0.002g、蛋氨酸0.01g; 2、将80%预配体积的注射用水、泊洛沙姆加入预配灌，搅拌溶解；加入烟酰胺、葡甲胺，搅拌溶解；加入余下全部辅料，溶解、混匀，将A型肉毒毒素加入辅料液中，搅拌溶解；补足体积，加入活性炭，搅拌脱色、脱热原，过滤，分装；即得A型肉毒毒素注射液。 [0025]实施例2: 1、取A型肉毒毒素5g、吐温800.lg、碳酸氢钠0.84g、葡萄糖0.2g、焦亚硫酸钠0.15g ； 2、将70%预配体积的注射用水、吐温80加入预配灌，搅拌溶解；加入碳酸氢钠,搅拌溶解JfA型肉毒毒素加入辅料液中，搅拌溶解；补足体积，加入活性炭，搅拌脱色、脱热原，过滤，分装；冷冻干燥；压塞，即得A型肉毒毒素冻干粉针剂。 [0026]临床试验 应用A型肉毒毒素治疗雷诺综合征的治疗方法: 取A型肉毒毒素50-150U，用注射器抽吸0.9%氯化钠注射液IOml溶解，然后用微量注射器等量抽吸后于掌侧按腕(尺桡动脉)、掌(指掌侧总动脉)、指(2-5指指掌侧固有动脉)3个节段主要血管束走行多位点均匀注射。 [0027]典型病例1: 黄杰，男性，27岁，广西柳州人，双手雷诺综合征，用0.9%氯化钠注射液IOml将A型肉毒毒素100U溶解稀释，然后用微量注射器等量抽吸后于掌侧按腕(尺桡动脉)、掌(指掌侧总动脉)、指(2-5指指掌侧固有动脉)3个节段主要血管束走行多位点均匀注射。症状体征消失，临床治愈。 [0028]典型病例2: 徐志超，男性，30岁，湖北荆州人，双手雷诺综合征，用0.9%氯化钠注射液IOml将A型肉毒毒素100U溶解稀释，然后用微量注射器等量抽吸后于掌侧按腕(尺桡动脉)、掌(指掌侧总动脉)、指(2-5指指掌侧固有动脉)3个节段主要血管束走行多位点均匀注射。症状体征缓解，临床治愈。 [0029]典型病例3: 王治国 ，男性，36岁，广西鹿寨人，右手雷诺综合征，用0.9%氯化钠注射液IOml将A型肉毒毒素50U溶解稀释，然后用微量注射器等量抽吸后于掌侧按腕(尺桡动脉)、掌(指掌侧总动脉)、指(2-5指指掌侧固有动脉)3个节段主要血管束走行多位点均匀注射。症状体征消失，临床治愈。 [0030]虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。 【权利要求】 1.A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用。 2.如权利要求1所述的应用，其特征在于:所述A型肉毒毒素为注射剂。 3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述A型肉毒毒素注射剂由A型肉毒毒素、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂组成。 4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的增溶剂为吐温80、吐温60、泊洛沙姆。 5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的助溶剂:苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠、乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺、有机酸、氨基酸、维生素类、碳酸氢钠、烟酰胺。 6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的等渗调节剂:常用的有氯化钠、葡萄糖、果糖、山梨醇、氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠、甘露醇。 7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的pH值调节剂:盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。 8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的抗氧剂:L一半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子 酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素E、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、盐酸半胱氨酸、N—乙酰半胱氨酸、甘氨酸。 【文档编号】A61P25/02GK103705913SQ201310734456 【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日 【发明者】陈彬 申请人:柳州市工人医院, 融水苗族自治县人民医院。