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导读 大脑是人体最富含脂质的器官。脂类在中枢神经系统(CNS)中具有多种作用，从髓鞘的形成到细胞通讯和免疫反应的调节。不出意外，越来越多的证据表明，脂质稳态失调与神经退行性和神经炎症性疾病的病理有关，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS)。 在中枢神经系统中，脂质以非细胞结合形式或与细胞结合的形式存在，主要存在于等离子体膜和内膜中。在过去的十年里，细胞外小泡（EVs）作为重要的脂质载体已得到广泛的重视。EV是一种特殊的纳米颗粒，携带有疾病的分子特征和效应介质，这使得它们有可能成为疾病的生物标志物。最近的研究表明，EV在神经退行性疾病的进展和解决中也起着重要作用，它将脂质、蛋白质和核酸运输到附近和远端细胞。在这篇综述中，作者讨论了EV及其相关脂质在中枢神经系统疾病中的重要作用。接下来，作者重点介绍了脂质组学和EV相关脂质在MS、AD和PD等中枢神经系统疾病中的最新进展。 论文ID 原名：Extracellular vesicle-associated lipids in central nervous system disorders 译名：中枢神经系统疾病中的细胞外囊泡相关脂质 期刊：Adv Drug Deliv Rev IF：15.519 发表时间：2020.04.30 通讯作者单位：哈瑟尔特大学 内容 鉴于脂质稳态在正常中枢神经系统功能中的重要性，EV相关的脂质影响中枢神经系统疾病的进展和解决也就不足为奇了。下面作者总结和讨论了目前对脂质体变化和EV在中枢神经系统疾病(如MS、AD和PD)中的作用的认识。 1. 多发性硬化 多发性硬化症是一种影响中枢神经系统的慢性炎症和神经退行性疾病。在多发性硬化症中，针对中枢神经系统(cns)来源抗原的自体免疫反应发展，导致神经炎症、脱髓鞘和轴突退化。在病程早期，内源性修复机制明显，因为少突胶质细胞前体细胞(OPCs)迁移到病变部位并分化为成熟的、有髓鞘化的少突胶质细胞，促进再髓化。然而，随着疾病的进展，尽管病变中存在足够数量的OPCs，但修复机制经常失败。到目前为止，一些研究明确了EVs中蛋白质和miRNA在MS病理生理中的重要性。在MS患者的脑脊液(CSF)中发现EV水平升高。蛋白质组学和功能富集分析进一步证明，50个蛋白质在csf - ev中被单独富集，并显示出与MS病理相关的生物学过程的强相关性。对于miRNAs，在MS患者中循环的含有miRNA let-7I的ev增加，并抑制调节性T细胞的诱导。此外，通过使用急性溶血卵磷脂诱导的去髓鞘化模型，发现IFNγ刺激的DC释放出含有miR219的EV，可以降低氧化应激并改善髓鞘形成和髓鞘再生。在这一点上，使用相同的动物模型，含有miR-219的血清ev可促进中枢神经系统的髓鞘形成。由于这些研究是在实验性大鼠模型中进行的，因此结果需要在人类身上得到证实。总之，这些研究强烈建议ev携带miRNAs和影响MS病理的蛋白质。 图一：细胞外囊泡(EV)相关脂质在多发性硬化(MS)病理中的作用综述 2. 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是一种不可逆的、进行性的大脑紊乱，是全世界范围内最常见的痴呆病因。在病理上，AD的特点是出现神经毒性淀粉样蛋白聚集和神经原纤维缠结。脂质在阿尔茨海默病的发病机制中有多种作用。例如，脂质过氧化可以诱导氧化应激，导致自由基的积累和淀粉样蛋白的聚集。此外,淀粉样前体蛋白(APP),测试网站应用裂解酶1 (BACE1)和γ-secretase复杂的膜结合蛋白的走私和蛋白水解活动是由脂质。BACE1的乳沟和γ-secretase负责应用β淀粉样蛋白单体,可最终总对低聚物的复合物。此外，载脂蛋白E4 (ApoE4)是与AD相关的最显著的危险因素之一，因为它比其他ApoE亚型更能促进淀粉样蛋白病理和tau介导的神经退行性变。这些研究强调了脂质在AD病理中的重要性。 图二：概述细胞外囊泡(EV)相关脂质在阿尔茨海默病病理中的作用 3. 帕金森氏症 帕金森病(PD)是继阿尔茨海默病(AD)之后第二常见的神经退行性疾病。PD的特点是黑质多巴胺能神经元的逐渐丧失，导致纹状体多巴胺的丧失。帕金森病的一个著名的特性是α-synuclein蛋白质的聚合,最终形成毒害神经的路易小体的黑质PD患者。有证据表明EVs影响PD的病理，可作为本病的诊断工具。例如,细胞间传播α-synuclein EVs寡聚物的观察。此外，在PD患者中，血浆中发现了较高水平的含α-突触核蛋白的EV，并且发现CSF-EV可诱导α-突触核蛋白的低聚。脂质可能以多种方式参与PD中观察到的共核病。通过绑定α-synuclein蛋白质,脂质可以影响其聚合。 图三：概述ev相关脂质在帕金森病病理中的作用 结论与展望 在过去的十年中，ev作为复杂细胞间信息的载体引起了人们的广泛关注，并被认为有望成为未来中枢神经系统疾病的诊断和治疗手段。尽管ev的定义和检测在技术上存在持续的局限性，但研究已经证明这些纳米颗粒在中枢神经系统疾病中具有巨大的价值。EV研究的一个重要方面是研究EV中的脂质及其在疾病病理中的作用。特别是，高灵敏质谱平台的开发使研究人员能够识别EV脂质组中的微小变化。如本综述所述，与EV相关的脂质可以在中枢神经系统疾病中具有促进疾病和解决疾病的功能。EV可运输有害的脂质，促进AD和PD中神经炎症和β淀粉样寡聚体和路易体的形成。另外，免疫抑制和修复类脂类已在ev中得到鉴定。随着中枢神经系统疾病的进展，未来的研究应该致力于确定ev的脂质体的时空差异。这允许识别疾病阶段特异性EVs有益或有害的脂质标记。通过这样做，我们可以调节ev分泌细胞的脂质代谢，从而调节ev的脂质含量，从而减少中枢神经系统紊乱的病理。此外，含有疾病分解脂质的人工纳米颗粒可用于诱导中枢神经系统修复。此外，通过揭示与疾病相关的ev的独特脂质特征，脂质组学在未来可以用于CNS疾病的诊断和早期检测。综上所述，ev中的脂质可以调节中枢神经系统疾病的病理，并可能作为这些疾病的生物标志物。未来的研究应该致力于阐明电动汽车中存在的生物活性脂质，以及如何利用电动汽车开发新的治疗策略来治疗中枢神经系统疾病。 原文链接 https:///10.1016/j.addr.2020.04.011 参考文献 1. P.S. Sastry, Lipids of nervous tissue: composition and metabolism, Prog Lipid Res , 24 (1985) 69-176. 2. K. Etschmaier, T. Becker, T.O. Eichmann, C. Schweinzer, M. Scholler, C. Tam-Amersdorfer, M. Poeckl, R. Schuligoi, A. Kober, A.P. Chirackal Manavalan, G.N. Rechberger, I.E. Streith, R. Zechner, R. Zimmermann, U. Panzenboeck, Adipose triglyceride lipase affects triacylglycerol metabolism at brain barriers, J Neurochem, 119 (2011) 1016-1028. 医药加网络精讲学习班，专家授课，可回放，互动强！ 为帮助广大初学者和具有一定基础的研究者能更好掌握生信分析,meta,基因编辑，网络药理，科研作图,临床研究等套路与常用技能， 考虑目前在疫情期间的实际情况，我们决定在5-6月份召开下面10门在线学习班，为了保证学习效果，我们采用国际顶级的Zoom网络会议平台授课，可回放，效果体验好！ 【详细介绍点击对应课程标题】 |
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