 2018年，来自美国得克萨斯大学的艾利森（Allison）教授被授予诺贝尔生理学或医学奖，获奖原因为针对全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点疗法的提出。伊匹木单抗即该疗法的代表药物，也是美国食品与药物管理局（FDA）获批上市的首个免疫检查点抑制剂。虽然该药的起点很高，但是上市后却经历了颇多曲折。笔者在此与大家共享伊匹木单抗的研发经历以及在肿瘤治疗中的临床应用价值。  富有戏剧性的“前世” 作为CTLA-4抗体药物，伊匹木单抗的研发极具戏剧性。1987年，法国人戈德斯坦（Goldstein）在实验室首次克隆出CTLA-4基因。1991年，美国免疫学家林斯利（Linsley）鉴定出CTLA-4的配体是CD80。1994年，布卢斯通（Bluestone）发现用抗体阻断CTLA-4和配体结合后，免疫反应会显著增强。1995年，加拿大华裔科学家麦德华（Mak）和美国夏普（Sharpe）的团队分别报道了CTLA-4基因敲除小鼠会出现严重的自身免疫性疾病并迅速死亡的现象。 在大家将CTLA-4的研究聚焦于自身免疫病领域时，美国的Allison教授独具慧眼关注到CTLA-4在肿瘤免疫应答系统中的价值。1996年，Allison教授的团队发现CTLA-4抗体正是免疫系统抗肿瘤应答的关键刹车之一，在小鼠体内抑制CTLA-4抗体能使肿瘤迅速缩小，更令人惊喜的是，这些小鼠似乎对肿瘤产生了免疫力，重新接种的癌细胞无法再次生长。这项研究结果发表于《科学》（Nature）杂志。后来，随着全人源化CTLA-4抗体的出现，伊匹木单抗“诞生”了。Allison教授也因此于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。  “今世”——PD-1的左膀右臂 2011年4月，伊匹木单抗作为首个免疫检查点抑制剂在FDA获批上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。虽然伊匹木单抗的上市时间早，临床应用却被PD-1/ PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。 虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。 目前，I-O联合方案的优势如下，能够提高有效率，延长PFS和OS；不但在初次疗效评价就出现CR，而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。例如，在KN029研究中，晚期皮肤黑色素瘤患者接受I-O方案治疗12周时CR率为15%， 随访3年时CR率升至27%。免疫治疗诱导的CR具有特别的临床意义，它预示患者能够长期生存，甚至可能被“治愈”。然而，在I-O联合方案中，伊匹木单抗的最佳剂量尚不明确，高剂量在提高CR率的同时也带来了高毒性。在CM067 研究中，3 mg/kg的用量导致38%患者因不良反应中断治疗。 由于I-O联合方案可能诱导肿瘤CR，而CR意味着患者可能治愈，因此，对PD-1抗体敏感肿瘤应该设计分层治疗策略，将患者分为“可能根治”和“适宜姑息”治疗两类。对于“可能根治”的PD-1抗体敏感肿瘤，应该采用高强度的I-O 联合方案，最大程度地争取CR，达到“根治”的目的。该类患者具有以下特征，病灶小并分布于肺、淋巴结、皮肤和皮下组织，或肝和脑转移灶可能通过局部治疗手段完全治愈；肿瘤细胞高表达PD-L1分子或TMB＞20 mut/Mb；患者体力状态良好，治疗态度积极。 未来发展前景 伊匹木单抗在将来还可以与放疗联合应用，帮助后者触发免疫应答。放疗会导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，放疗联合免疫治疗将肿瘤转变成为原位肿瘤疫苗，使被照射的肿瘤和照射野之外的其他肿瘤灶均能获得免疫排斥，实现“远隔效应”。一项研究入选了39例对伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合化疗无效的NSCLC患者，对该组患者加用放疗后，患者有效率升至18%，其中2人达CR，5人达部分缓解（PR）。 在科学研究的不断进步中，我们也听到了不同的声音。美国马里兰大学的刘阳和郑盼教授质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说，指出针对该靶点的药物开发和疗效提升需要依赖于强化肿瘤微环境，去除调节性T细胞，而非提高抗体阻断CTLA-4/B7相互作用的能力。 同时，抑制PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体也进入了Ⅰ期临床研究。 未来，针对CTLA-4的新型治疗方式和药物是否还有更佳表现？结果值得期待。 综上所述，目前CTLA-4 抗体伊匹木单抗主要在联合应用方面起作用。虽然I-O 联合方案存在较大毒副作用，但能够让部分患者有机会达到CR甚至治愈。从诱导CR的效率方面来看，目前还没有其他联合方案能超越I-O联合方案。因此，对于PD-1抗体优势人群而言，如果有机会进行“根治”治疗，应该积极推荐I-O联合方案。需要注意的是，在治疗过程中，临床医生须警惕毒副作用，保障治疗的安全性。 作者 | 李婧婧 张晓实（中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心） 编辑 | 郝冉（中国医学论坛报） |
|
|
