【述评】再谈儿童重症流行性感冒的诊治

本文刊于：中华儿科杂志,2020,58(04): 281-283

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20200204-00061

作者：钱素云 韩锦伦

单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 香港中文大学儿科　香港儿童医院

通信作者：钱素云

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摘要

流行性感冒（简称流感）是儿童季节性高发传染病，重症流感发病率和病死率相对较高。肺炎仍然是儿童流感最常见的并发症,儿童流感相关性神经系统并发症的发病率明显高于成人，需引起重视。神经氨酸酶抑制剂仍是首选抗流感药物，但耐药问题应引起关注。除一般器官功能支持方法外，体外膜肺氧合在我国儿童重症流感中的应用逐步增多。国家卫生健康委员会颁布的'流行性感冒诊疗方案（2019年版)'对儿童重症流感的诊治给出了更详细的推荐。

尽管目前我国正处于2019新型冠状病毒感染疫情高发阶段，但流行性感冒（简称流感）仍是儿童季节性高发传染病，每年给社会和患儿家庭带来沉重的疾病负担。流感流行季节儿童罹患率为20%~30%，在某些特定地区甚至可达50%左右。2003至2004年流感季节美国儿童流感平均住院率为36/10万，其中5岁以下儿童占80%^[1]。2018至2019年流感季节美国报告的流感相关死亡儿童中，存在高危风险者占44.7%，因甲型流感死亡者占96%^[2]。近年来我国对流感的防控十分重视，除国家流感中心实时发布流行病学监测信息外，早在2011年原国家卫生部即颁布了'流行性感冒诊断与治疗指南'^[3]。2018年国家卫生健康委员会颁布了'流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）'^[4]；随着对流感认识的不断深入和诊治水平的提高，2019年再次修订并颁布了'流行性感冒诊疗方案（2019年版）'（简称2019版诊疗方案）^[5]。流感诊疗方案的不断更新和推广使流感的诊治不断规范。儿童流感的临床表现和诊治方法在一定程度上有别于成人，2019版诊疗方案对儿童重症流感的诊治也给出了更详细的推荐。

一、儿童重症流感的高危因素

国内外指南和共识一致认为，5岁以下儿童是重症流感的高危人群，<2岁的患儿更易出现严重并发症^[4,5,6,7]，这一观点在国家卫生健康委员会2018版和2019版流感诊疗方案中均已反复强调。重症流感的另一高危因素是基础疾病，有基础疾病的患儿更容易发展为重症甚至死亡。Bhat等^[8]报道美国2003至2004年流感季153例儿童流感相关死亡病例，其中<5岁者占63%；53%的患儿存在会增加流感相关并发症风险的潜在疾病或慢性病,但47%的死亡患儿并无基础疾病，提示健康儿童也可出现重症流感，应引起重视。与流感相关的总病死率一般随年龄的增加而下降。因此，在流感流行季节，当接诊5岁以下有典型流感样症状的患儿时，尤其是伴有基础疾病的患儿，无论流感快速抗原检测结果是否阳性，都需更为积极地开始抗流感治疗。

二、流感并发症是儿童致残致死的主要原因

流感并发症包括肺炎、神经系统并发症、横纹肌溶解综合征、脓毒性休克及多脏器功能障碍等。

1．肺炎：

仍然是儿童流感最常见的并发症。流感导致肺炎合并急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是儿童患者的主要死因之一。甲型流感并发重症肺炎、ARDS患者的尸体解剖发现，肺内透明膜形成、肺血管栓塞、肺出血、肺纤维化等严重病理改变是导致顽固性低氧血症和不良预后的病理生理基础^[9]。

研究显示流感致肺炎患者合并细菌感染时死亡风险增加^[10,11]，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌最为常见。儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）中约20%的患儿为混合感染（如病毒 细菌）^[12]，因此重症流感患儿应加强病原学检测，及时调整抗感染治疗方案，尤其是在出现细菌感染征象但尚未获得病原学证据时，初始经验性治疗应首选能覆盖革兰阳性菌感染的抗菌药物，如头孢呋辛、万古霉素等。

2．流感相关性神经系统并发症：

主要包括脑炎、脑病等，儿童发病率明显高于成人^[13]。急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种相对少见、危及生命、快速进展性急性脑病，多由病毒感染诱发，流感病毒最常见。患儿多在发病后12~72 h出现不同程度的意识障碍、惊厥，多在24 h内进展至昏迷，甚至脑疝、死亡。2019版诊疗方案提到ANE多见于儿童。因其病情凶险，进展迅速，ANE已成为儿童重症流感的主要死因之一。流感流行季节对出现发热、惊厥的患儿，尤其是未接种流感疫苗、反复惊厥伴意识障碍的患儿应警惕流感相关性脑病，及时留院观察或住院治疗，并与热性惊厥及其他原因所致的病毒性脑炎鉴别。

3．病毒血症及其他并发症：

1963年Naficy^[14]首次证明流感患者可出现病毒血症。香港一项对住院患者的多中心研究显示，2009至2010年139例住院甲型流感阳性成人患者中，通过反转录PCR方法在14例患者（10%）血液中检测到流感病毒RNA，并发现病毒血症患者病情更重、病死率更高^[15]。2014年德克萨斯州休斯顿市儿童纪念赫尔曼医院报道，因流感住院的20例患儿中，通过定量PCR方法在1例患儿血液中检测到病毒RNA，并提示免疫功能正常的患儿出现病毒血症会增加扩散至非呼吸道部位的可能性和不良预后风险^[16]。此外，儿童流感还可出现急性肾损伤、横纹肌溶解综合征、心肌炎等并发症^[17]。

三、治疗进展

1．神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI）：

NAI仍是首选抗流感药物。2019版诊疗方案新增加了1岁以下儿童奥司他韦的推荐应用剂量以及不同年龄段儿童帕拉米韦的推荐剂量。因扎那米韦仅用于7岁以上儿童，并需使用特殊装置进行雾化吸入，故在我国儿科应用较少。

随着NAI应用的增加，耐药问题不容忽视。欧洲流感监测计划统计了欧洲各国2007至2008年甲型流感病毒对奥司他韦的耐药情况，发现各国的耐药率为0~68%，差异很大，其中挪威奥司他韦耐药的比例最高^[18]；并提出耐药性与先前使用抗病毒药物无关，神经氨酸苷酶中H275Y突变导致甲型流感病毒对奥司他韦耐药。2018年Lina等^[19]发表了一项多中心前瞻性观察性研究，5年监测结果显示甲型流感对奥司他韦的耐药率为3.56%。基于奥司他韦耐药率的增加，2019版诊疗方案推荐了抗流感新药阿比多尔，该药为血凝素抑制剂，能特异性结合病毒血凝素，阻止病毒囊膜与宿主细胞膜融合而抑制病毒RNA的释放，从而阻断病毒复制。该药在中国还未进行儿童Ⅲ期临床试验，故暂推荐用于成人患者。

有报道显示流感并发ARDS的重症患儿鼻咽部病毒清除转阴延迟^[20]。临床实践中已发现部分重症流感患儿临床症状好转后PCR可持续阳性10 d甚至更长。是否应该延长抗流感药物应用时间，临床症状明显好转即可停药还是病原学转阴再停药，这是一个需要探讨的问题，尚无定论，多数临床医生支持在临床症状好转后停药。国内外指南或共识均强调重症患儿不主张联合应用2种NAI，也不建议增加药物剂量^[5,6]。

2．体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：

ECMO在儿童重症流感中的应用逐步增多。国际体外生命支持组织数据库显示1992至2014年共收录1 654例应用ECMO治疗流感相关疾病的患者，存活率为21%~78%，并呈增长趋势，平均总体存活率为63.0%，儿童总体存活率56.6%^[21]。随着我国PICU诊疗技术的快速发展，ECMO技术在发达地区的PICU不断普及并挽救了部分极危重流感患儿的生命，2019版诊疗方案提出，对常规方法治疗无效的难治性低氧血症患者，可考虑使用ECMO。静脉-静脉ECMO较为常用，合并心功能及循环障碍者使用静脉-动脉ECMO。

四、建议与愿望

流感病毒除具有传播性强、感染后并发症多等危害之外，还导致学龄儿童及成人缺课缺勤、重症流感住院率及病死率增加、应用抗菌药物增加等诸多问题。因此医护人员应积极参与健康宣教，即在流感流行季节儿童出现身体不适时应及时去医疗机构诊疗；疑似或确诊流感的发热患儿应避免使用水杨酸类药物，以免引发瑞氏综合征；建议患儿家庭成员戒烟。免疫接种是预防流感的最佳措施。但我国目前流感疫苗接种率仍较低，增加高危人群的疫苗接种率，发病后及时使用奥司他韦，对危重患儿及时进行重症监护治疗是降低儿童流感发病率和病死率的关键措施。2019年国务院健康中国推进委员会发布的《健康中国行动》中已明确提出将加强流感疫苗接种列为行动计划之一^[22]。另外，医务人员也是流感的高危人群，每年应积极接种疫苗以减少自身发病和医院内传播。

参考文献（略）