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前两天有人拿报告来咨询，一个纯合的致病变异不能很好地解释患者的表型，还是患者的病因吗？今天就来谈谈2个问题： 
我们先来了解一下变异的致病性等级，从良性到致病分为5个等级：良性的（benign，B）、可能良性的（likely benign，LB）、临床意义未明的（uncertain significance，VUS）、可能致病的（likely pathogenic，LP）和致病的（pathogenic，P）。其中可能致病的，致病的变异是可以用于临床诊断的，临床意义未明的变异是不推荐用于临床诊断的。但是，不是致病或可能致病变异就可以用于临床诊断的，还得满足遗产方式且表型吻合。表型吻合的判断很重要很重要很重要。能解释患者表型的变异需满足3个符合：（1）表型符合：即变异相关基因导致的疾病需与患者的临床表型符合，这个符合需得充分考虑疾病的临床异质性、疾病的主要表型和次要表型等。（2）遗传方式符合：即显性遗传病至少发现一个杂合变异，常染色体隐性遗传病需要发现纯合变异或复合杂合变异，X连锁隐性遗传病中男性需发现半合子变异，女性需发现纯合变异或复合杂合变异；（3）致病性符合：从临床诊断的角度来说，变异的致病性需得是可能致病或致病的。但现实中，你很可能拿到的变异是一个临床意义未明的，为什么会是一个临床意义未明的变异呢？这主要是临床研究和基础研究的缺乏，有些则是因为之前的研究不是很规范，我们没法拿来当证据，后一个问题我在本公众号之前的推送里提过，有兴趣的可以看看。既然临床意义未明的变异不推荐用于临床诊断，那么为什么有的临床意义未明的变异放在了正文？可能不同的人有不同的考虑，这儿简单说一下我自己的想法。在表型符合或部分符合且遗传方式符合的条件下，以下几种原因可能使得临床意义未明的变异被放在正文：1. 已经有文献报道在相关疾病的患者中发现的变异，但尚不能评到LP/P；2. 该变异是一个新发变异，新发变异是非常罕见的，致病的可能性较大；3. 数据分析师手里的临床信息不完善，不能排除是患者病因；4. 数据分析师手里的临床信息比较完善了，但是患者的表型可能未完全表现出来，疾病表现是有一个过程的，而且一个疾病的表型不一定都要在一个患者身上体现出来。由于以上种种原因，有时一个临床意义未明的变异就被放在报告的正文了，需要医生结合患者的临床信息做进一步的判断。但是，需要指出的是，即使报告里的变异是致病或可能致病的，也需要医生结合临床信息来进一步判断所发现的变异能否解释患者的全部表型或部分表型。
我一直害怕自己，也害怕别人总把事情搞一个二元对立，是非对错只能有一个。但这是不对的，我们所面对的现实往往是相反的，就像你不能说我绝对是一个善人或恶人一样。所以变异的致病性无论如何也不能不经判断地和疾病的发生对等起来。携带致病/可能致病性变异的个体不患病至少有以下几种情形：1. 最基本的情形是遗传方式不符：基因异常导致常染色体隐性遗传病，但仅在受检者的目标基因上检测到一个杂合致病/可能致病性变异，或在X连锁的隐性遗传病中，仅在女性受检者的基因上检测到一个杂合致病/可能致病性变异。2. 外显不全：外显不全的意思是携带了相同致病变异的个体，有的发病了，有的没发病。外显不全的原因很复杂，既有遗传背景、也有环境因素的影响，此处不讨论。而且接受检测的受检者一般是患者，所以对于他们来说不存在外显不全的说法，但是患者的亲属可能携带致病变异而未发病。3. 致病变异的致病性较弱：隐性遗传病中，符合遗传方式的2个较弱的致病变异并不会导致疾病的发生，或者只会导致轻微的表型。这种情况在隐性遗传病中并不少见。4. 线粒体遗传性疾病还得考虑突变负荷和阈值效应。
今天就来举例介绍第三种情况。以2个遗传代谢病为例：（1） FECH基因的c.315-48T>C变异：FECH基因异常导致常染色体隐性遗传的红细胞生成性原卟啉病1型(OMIM#177000)，变异c.315-48T>C在gnomAD东亚普通人群的频率为0.326，gnomAD普通人群数据库收录了近4000个纯合子（注：gnomAD普通人群数据库的变异来源于儿童期无重大疾病的普通人群）。以上这些信息都倾向于支持这个变异不会有强致病性。体内外实验表明变异c.315-48T>C会导致FECH基因mRNA发生错误剪接，但是仍然保留部分正常的剪接，因此保留了部分正常功能（注：剪接变异会导致剪接错误，但并不是所有的mRNA都会发生剪接错误，其实是正常的剪接方式和异常的剪接方式相互竞争，所以结果是产生了1个正常的转录本和1个到多个不等的异常转录本，具体比例因变异/物种不同而有所差异，切勿认为发生错误剪接之后只有异常的转录本）。c.315-48T>C纯合变异导致FECH的活性降为野生型c.315-48T的47%左右。因此，携带纯合变异c.315-48T>C的个体一般不会有症状或只有轻微的症状；若变异c.315-48T>C的反式位置存在严重破坏FECH活性的变异时，就会导致明显的/严重的症状出现。因此，变异c.315-48T>C是致病变异，但不代表就一定会导致疾病的发生。（2） UGT1A1基因导致的Gilbert综合征中，有3个最常见的致病变异c.-3275T>G、c.-53_-52insTA和c.211G>A：p.G71R。Gilbert综合征是由于UGT1A1蛋白的酶活降低时导致的，Gilbert综合征患者中UGT1A1蛋白的酶活约为正常的30%，如果酶活更低，则会导致更严重的Crigler-Najjar综合征，反之，如果酶活残留较高，则不会发病。而变异c.211G>A：p.G71R导致UGT1A1蛋白的酶活约为正常的32%，所以携带c.211G>A：p.G71R纯合变异的个体会患病。而变异c.-3275T>G或变异c.-53_-52insTA导致UGT1A1蛋白的水平约为正常的56%，所以无论是单个的纯合变异c.-3275T>G还是单个的纯合变异c.-53_-52insTA，都不会导致疾病的发生，但是两者的联合就可以导致疾病的发生。或者其中一个变异联合可导致UGT1A1完全失活的变异也可致病。以上这两个例子告诉我们，变异的致病性和是否患病并不是等同的，这是两个独立的概念。遗传病的发生要考虑变异致病性的强弱，而目前我们对变异致病性的判断是具有弹性的，是定性的，而未考虑变异对蛋白功能影响的程度。PMID: 28093505,11753383,18758989,20529348
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