口含干扰素片剂（抗病毒）及其制备方法（专利）

专利名称：一种口含干扰素片剂及其制备方法 技术领域： 本发明涉及含肽的医药配制品及其制备方法，尤其涉及人重组干扰素d-2a、a -2b舌下含片及其制备方法。 背景技术： 干扰素研究已成为病毒学、细胞学、免疫学、临床医学、分子生物学及肿瘤学的一个重要领域。具有广泛的抗病毒活性，1957年Isaacs和Lindenmann在研究流感病毒的干扰现象时发现了这种物质用灭活的流感病毒作用于细胞后，细胞会产生一种可溶性物质，使得活病毒细胞的繁殖受到干扰，所以称之为干扰素(Interfeixm，简写IFN)。干扰素已被证明是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节机能的活性蛋白质.在临床上被应用于治疗病毒性感染、某些肿瘤、白血病及自身免疫机能紊乱的疾病。经研究发现，干扰素具有以下三大功能抑制病毒繁殖活性、抑制细胞分裂活性、抑制免疫调节活性。 干扰素是一类调节细胞功能的蛋白质，根据抗原特异性和分钟结构的不同，分为α、β、Y等型别，而在一特定的干扰素型别内，再根据氨基酸序列或组成方面的差异，划分出不同的亚型，比如=HuIFN (人干扰素)α 、α 2等。而在一特定的干扰素亚型内，根据个别氨基酸的变异，以a、b、c在亚型后面进行标记，比如HuIFN a -la, a -2a, α -2b等。HuIFNa已经可以通过基因重组生物工程技术进行量产。而从干扰素的医用现状来看，HuIFNa型应用案例比较多，以HuIFNa Ib为例，可用于治疗病毒性疾病、血液病等，尤其在慢性乙肝、丙肝的治疗上，给药途径多采用肌肉或皮下注射，用药量一般在100万 300万IU (国际单位)或更高，有效率达到60%。然而这种给药方式可能会引起一系列副作用，常见有发热、头痛、嗜睡、肌肉和关节酸痛等，血液嗜中性粒细胞和血小板轻度减少等，并有可能诱生体内的中和抗体，其治疗费用也较为昂贵，为此有必要寻找新的给药方式舌下含片给药具有剂量小、副作用轻微，经济和服用方便等优点从而逐渐受到人们的关注。对于干扰素长效制剂及缓释制剂的研究还在深入的进行，包括干扰素的载药系统、稳定性及临床疗效等。总的来说，干扰素制剂随着生物技术的发展而得到发展并实现工业化生产。有关干扰素的研究还在进行着，对于干扰素的生产工艺也不断地得到更新，从最开始的利用生物细胞通过诱导或重复诱导产生天然干扰素到采用生物工程技术制备干扰素，生产的干扰素成本越来越低，纯度越来越高，这些都为干扰素制剂的研究开发提供了宽阔的前景。随着对干扰素作用机制研究的不断深入。将会有更多的干扰素制剂被开发并上市提供给临床患者，以更好地控制人类的疾病。目前国内外已上市干扰素均为注射剂，患者耐受性差，给药不方便，使用不当更易发生危险。因此，开发一种口服的干扰素制剂成为了各国的研发热点。干扰素如果采用肠道吸收给药途径的话，会在胃肠道中会被消化液破坏而失活，所以有必要采用在口腔中含化，通过口腔黏膜吸收，诱导自身免疫系统产生抗体而发挥作用。一般干扰素口含片剂的制备是采用白蛋白、胶原蛋白和环糊精作保护剂或稳定剂。使干扰素分子镶嵌在骨架内，或用脂质体包裹，采用冷冻或喷雾干燥的固化技术，使活性干扰素稳定化，制成片剂。 其中，低剂量的干扰素口含片，可用于治疗慢性病毒性肝炎，慢性复发性口腔溃疡，并对神经和肌肉疾患有一定疗效，如多发性硬皮病、多发性肌病等。其机制目前认为口含低剂量干扰素可以结合并激活口咽部淋巴和类淋巴组织发挥效应。这些组织受干扰素激活后产生某种介质。并通过细胞间的直接接触释放介质,从而将信息放大传递到其它淋巴组织以及全身产生系统性免疫激活效应。基于口含片剂以上优点和作用机制，目前人们一直在口腔给药的途径上做研究。如在中国专利03114320. 2和03112295. 7分别公开了一种重组HuIFN a -2b 口含片的制备方法；中国专利200410027800. 9公开了重组HuIFN a-Ib 口含片的制备方法；中国专利98105383. I公开了一种重组HuIFNβ含片的制备方法；中国专利申请03113426. 2公开了一种口含干扰素冰块，它通过把有效成分HuIFN a -2b添加到冰块中，再由人体通过口含冰块，来达到预防冠状病毒引起的SARS (非典型肺炎)的药用目的；美国已授权专利如US6, 660, 258、US6，207, 145、US5，997，858等都提到了干扰素通过口鼻腔黏膜给药。总之，虽然有以上针对HuIFNa-lb、HuIFNa-2b、HuIFNP含片的研究工作，而针对将HuIFNa _2a、HuIFNa-2b制备成保持干扰素活性、便于干扰素吸收且具备药用效果的 舌下含片的研究却没有完成。  发明内容 本发明的目的在于避免现有技术的不足之处，提供一种干扰素舌下含片及其制备方法，本发明所述干扰素，优选重组人的干扰素，如选自干扰素a，干扰素β，干扰素Y，优选干扰素a，更优选的是干扰素a _2a和干扰素a _2b。本发明解决技术问题采用的技术方案包括重组人干扰素和药学上认可的特定赋形辅料以及将重组人干扰素和药学上认可的特定赋形辅料混合制备成片剂的过程。本发明所述的重组干扰素属于现有技术，可以从市场上购买得到，优选的是干扰素的冻干粉；本发明所述的赋形辅料选自泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、木糖醇。本发明的干扰素舌下含片，以重组人干扰素a-2a和人干扰素a_2b为例，每片中含有重组人干扰素α _2a和人干扰素a -2b的量为100IU 1000IU，其余为赋形辅料，赋形辅料的总重量为90 llOmg。根据以上设计，本发明的配方组成如下干扰素100IU 1000IU赋形辅料90 IlOmg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下泊洛沙姆20% 45% 羟丙基甲基纤维素20% 40% 羧甲基淀粉钠5% 30% 甘露醇15% 3 5% 木糖醇5% 15%优选的，本发明的配方组成如下干扰素300IU 700IU赋形辅料95_105mg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下· 泊洛沙姆20% 45% 羟丙基甲基纤维素20% 40% 羧甲基淀粉钠5% 30% 甘露醇15% 35% 木糖醇5% ]5%特别优选的，本发明的配方组成如下干扰素300IU 500IU赋形辅料95_105mg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下 泊洛沙姆28% 羟丙基甲基纤维素30% 羧甲基淀粉钠15% 甘露醇17% 木糖醇10%本发明还提供本发明干扰素舌下含片的制备方法，该方法包括以下步骤将重组干扰素与赋形辅料泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、木糖醇混合均匀后压制而成的口含片剂。优选的本发明的制备方法包括以下步骤赋形辅料需要先经过粉碎，过筛成均匀粉末后方可与重组人干扰素混合。其中所述的混合是将干扰素冻干粉与赋形辅料三次等量递加的方法混合均匀，即先将对应的干扰素冻干粉与七分之一量的赋形辅料混合均匀，再加入七分之二的赋形辅料混合均匀，最后加入七分之四的赋形辅料混合均匀。由于有效成分量很小，直接混合很难混匀，将造成片之间有效成分含量差异较大，所以我们采用分三次混匀。本发明的干扰素舌下含片，其配方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下I、矫味剂的选择常用的矫味剂除了蔗糖和其它糖外，还有多元醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油等，以及阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙等，如果合用的效果也很好。本发明出于患者和存储方面的考虑，为避免糖尿病患者食用蔗糖而不利健康，本发明选择木糖醇与甘露醇混合作为矫味剂，其中甘露醇由于无吸湿性，有利于片剂保持干燥性。2、润滑剂的选择本发明的润滑剂主要在不同聚乙二醇与泊洛沙姆中选择。不同乙二醇包括聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇2000、聚乙二醇4000。其中，聚乙二醇1000、聚乙二醇1500在医药工业中用作基质或润滑剂、柔软剂；聚乙二醇2000有用于造纸工业中做润滑 齐U，而较少用于医药工业生产中；PEG-4000在医药工业生产中用作基质，起调节粘度、熔点的作用。考虑到本发明的实际需求，聚乙二醇1500分子量相对较大，水溶性较差且沙砾感较强，所以聚乙二醇1000相对适合工艺需求。而泊洛沙姆在水中易溶，这将利于口含片剂在口腔中溶解并被吸收，另外泊洛沙姆在医药工业中还有其他应用，诸如有作为乳化剂和稳定剂、增溶剂、还可以作为吸收促进剂、作为缓释材料、作固体分散剂。在聚乙二醇1000与泊洛沙姆选择上，基于泊洛沙姆有广泛应用，且在不影响片剂的润滑度的情况下有利于该片剂在人体的吸收。所以本发明优选泊洛沙姆作为本制剂工作的润滑剂。3、粘合剂的选择本发明使用粘合剂主要是在羟丙甲纤维素与羧甲基纤维素钠中筛选，分别按照实施例I和实施例3的工艺条件，将羟丙甲纤维素替换成羧甲基纤维素钠制成相应的片剂，比对其片剂硬度如下 权利要求 1.一种干扰素舌下含片，其配方组成如下 干扰素IOOIU IOOOIU 赋形辅料90 I IOmg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下 泊洛沙姆20% 45% 羟丙基甲基纤维素20% 40% 羧甲基淀粉钠5% 30% 甘露醇15% 3 5% 木糖醇5% 15%。 2.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其配方组成如下 干扰素300IU 700IU 赋形辅料95-105mg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下 泊洛沙姆20% 45% 羟丙基甲基纤维素20% 40% 羧甲基淀粉钠5% 30% 甘露醇15% 35% 木糖醇5% 15% 。 3.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其配方组成如下 干扰素300IU 500IU 赋形辅料95-105mg其中赋形辅料中各组分的重量配比如下 泊洛沙姆28% 羟丙基甲基纤维素30% 羧甲基淀粉钠15% 甘露醇17% 木糖醇10%。 4.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其中所述干扰素，为重组人干扰素。 5.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其中所述干扰素，选自干扰素α，干扰素β，干扰素Y。 6.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其中所述干扰素，是干扰素α。 7.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其中所述干扰素，是干扰素a_2a或干扰素a -2b ο 8.根据权利要求I的干扰素舌下含片，其中每片中含有重组人干扰素a-2a和人干扰素a -2b的量为IOOIU 1000IU，其余为赋形辅料，赋形辅料的总重量为90 llOmg。 9.权利要求I的干扰素舌下含片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将重组干扰素与赋形辅料泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露醇、木糖醇混合均匀后压制而成的口含片剂。 10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，包括以下步骤赋形辅料需要先经过粉碎，过筛成均匀粉末后方可与重组人干扰素混合，其中所述的混合是将干扰素冻干粉与赋形辅料三次等量递加的方法混合均匀，即先将对应的干扰素冻干粉与七分之一量的赋形辅 料混合均匀，再加入七分之二的赋形辅料混合均匀，最后加入七分之四的赋形辅料混合均匀。 全文摘要 本发明涉及含肽的医药配制品及其制备方法，尤其涉及人重组干扰素α-2a、α-2b舌下含片及其制备方法。本发明的舌下含片具有稳定性好，易于人体吸收，且给药安全可靠, 制备方法简便等特点。 文档编号A61K47/34GK102885794SQ20121041554 公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月24日 优先权日2012年10月24日 发明者姚建堤, 陈首鹤, 陈仕魁, 杨喜鸿, 苏葳 申请人:福建广生堂药业股份有限公司。