当罕见病遇上妊娠之生死时速（神经纤维瘤1型）

（所有的故事都有个起因，如同一本书通常需要一个序，交响乐需要一个序曲。）

师妹被派去一家县医院产科扶贫，不时会发来一些感慨：尽管在二甲医院，但每天都在处理高危妊娠，如履薄冰。

我鼓励师妹，医疗条件差，病人需求大的地方，才是才华与能力安放之地。 

几天前，师妹发来求助：

 

   

 

和师妹沟通后，了解到师妹主要担心胎儿严重生长受限是否有潜在的胎儿异常。

梳理一下，对该病例的初步印象如下：

1.    孕妇可能有神经纤维瘤病，是否有家族史不详；

2.    两次中孕期死胎史；

3.   目前孕妇血压高，蛋白尿，考虑先兆子痫前期；

4.   胎儿生长受限：胎儿本身异常？孕妇疾病导致？胎盘功能导致？

（病人出现了）
几天后病人出现在我的诊室，孕妇身高1.50米（矮），孕前体重65kg，全身皮肤布满直径0.5-1.0cm的纤维瘤突起，腹部和背部可见多个直径2-3cm牛奶咖啡斑，血压135/85mmHg。

询问家族史，绘制家系图如下：

孕妇对答基本切题，但理解力似乎略差，需要反复询问。

 

录入基本信息：

超声生物测量：

超声多普勒：

输入孕期所有超声测量值后生长曲线：

超声诊断思路：

1、FGR是明确的，无论使用Hadlock或NICHD体重charts，胎儿估计体重均小于1百分位；

2、胎儿结构未见明显异常；

3、值得一提的是，胎盘体积小，34周的胎盘，直径仅12cm左右；

4、脐动脉及大脑中动脉频谱尚正常，但大脑中动脉PI值略低（血流再分布）；

5、子宫动脉PI值增高伴切迹（需警惕胎盘早剥）。

  

  子宫动脉平均PI值

  

 

遗传咨询思路：

1、从病史和家族史看，孕妇患NF1的概率很大，尽管缺乏其他辅助检查支持，NF1合并高血压和心血管疾病风险增高，妊娠合并先兆子痫风险增高，加之孕妇既往两次胎死宫内及胎盘早剥，考虑胎儿生长受限为母亲高血压及胎盘功能不足导致，这很可能是疾病的一条主线；

2、回顾产检资料，胎儿早孕NT正常，NIPT plus正常，排畸超声未见结构异常，因此考虑胎儿生长受限大概率不是胎儿自身因素导致。 

3、此外，如果孕妇确诊神经纤维瘤1，胎儿遗传NF的概率50%。

就诊约1小时，写了咨询意见如下：

 咨询意见

孕妇自诉有“纤维瘤”病史，自儿童时期皮肤上开始出现纤维瘤，数量逐渐增多，孕妇母亲及同母异父的姐姐有类似病史，母亲在孕妇小时候去世，病因说不清楚。孕妇同母异父哥哥无类似病史，姐姐的女儿没有症状。孕妇此前有两次5-6个月胎死宫内病史，其中一次伴胎盘早剥。

今日查体：孕妇全身及面部布满直径0.5-1.0cm大小的瘤样突起，可见直径2-3cm的牛奶咖啡斑6个以上，根据家族史及体征，考虑神经纤维瘤1型的可能性大。

由于孕妇近期血压145/90mmHg，蛋白尿3+，胎儿孕周明确，从中孕期开始出现胎儿生长放缓，今天超声测量胎儿头围-3.2SD，腹围2.7SD，脐动脉及大脑中动脉尚正常，但双侧子宫动脉PI值增高伴切迹，胎盘小，孕妇NIPT plus未见异常，考虑胎儿生长受限为胎盘功能导致。同时告诉孕妇，神经纤维瘤遗传概率50%。目前的孕周和病情不适合入侵性产前诊断可能。

建议尽快住院治疗，按子痫前期高危妊娠监护，适时分娩。

就诊的最后十分钟，基本上在交待孕妇必须当天下午住院，近期要分娩。

我以祥林嫂般反复迭代递进地劝说，妈妈高血压会恶化，胎盘供应不够宝宝会缺氧死掉，出现胎盘早剥还会危及大人小孩的生命。宝宝能熬到近34周已经不容易。

看样子她懂了，但孕妇最后称要与丈夫商量住哪家医院。 

（病人不听话）

两天后，我打电话给孕妇，惊讶地发现她还在家里。我一阵急火攻心，为那般？

对方说，我要回家收拾住院的东西和宝宝的衣服。（这需要两天吗？）

好吧！麻烦您现在出发来广州住院，在哪家医院没关系（whatever，拜托）。

哦哦，好的……对方说。 

（生死时速）

次日中午，师妹来微信，孕妇在家半夜头痛、肢体麻木，自测血压189/105mmHg，打120送县医院，给予降压及硫酸镁处理后略好转，头颅CT显示：枕部双侧多发结节病灶，最大1.7cm（符合神经纤维瘤NF1）。

 孕妇家属要求送广州。县医院联系广州医院后得知需要孕妇核酸检测结果。 

等待核酸过程中孕妇出现呕吐，剧烈头痛。师妹微信说，等不及了，我现在给她剖宫产。 

妊娠结局：剖宫产一女婴，1400g，评分尚好，转新生儿科无创呼吸机治疗；胎盘2/3剥离，出血500ml，术后孕妇生命体征尚平稳。 

为师妹的果断和担当点个赞。 

算是喜大普奔，容Dr. Yang牛饮一杯红茶压惊！

---

神经纤维瘤病1型

5月17日是国际神经纤维瘤日，是一类常染色体显性遗传性疾病。截至2015年，美国至少有10万人，英国约有1.5万人被诊断为NF。

分类

神经纤维瘤病在临床和遗传学上有3种主要不同类型：

·      1型神经纤维瘤病(NF1)：最常见

·      2型神经纤维瘤病(NF2)

·      施万细胞瘤病

NF1型的临床表现

NF1又称von Recklinghausen病，是较为常见的显性遗传病，发病率约为1/3000-1/2600。约1/2的病例为家族性(遗传性)；其余则是新生(散发)突变的结果。新生突变主要发生在父系染色体中，新发NF1的可能性随母体受孕时父亲年龄较大而增加。

NF1的标志性特征是多发咖啡牛奶斑和相关皮肤神经纤维瘤。

（图片来自网络）

其他常见临床症状还有腋窝和/或腹股沟雀斑、Lisch结节(虹膜错构瘤)，脊柱侧凸（脊椎弯曲），学习障碍、视觉障碍、精神障碍等。NF-1受影响的个体患癌症和心血管疾病的比率也比一般人群高得多。

NF-1是一种年龄特异性疾病：大多数NF-1在婴儿期就有表现，但还有许多NF-1的症状随年龄增长和体内激素的改变而逐渐出现。

NF-1的严重程度差异很大，对于是什么导致有的人严重，有的人不那么严重，人们知之甚少。即使在同一个家庭中(因为父母有50%的几率将疾病传给后代)，严重程度也会有很大的差异。然而，60%的NF-1患者病情较轻，很少出现对日常生活影响不大的症状。20%的NF-1患者有中度症状，另外20%的患者会有严重的症状，这些症状会影响患者的生活质量。但即使在严重病例中，症状也很少危及生命。


NF1的诊断

NF1的诊断基于存在特征性临床表现。不需要进行基因检测来做出诊断，但对于不满足诊断标准或仅显示咖啡牛奶斑及腋窝雀斑的儿童，基因检测可有助于证实诊断。

诊断标准 ：美国NIH共识会议1987年制定并于1997年更新的诊断标准是基于NF1的特异性临床表现。

根据这些标准，要做出NF1的诊断，必须满足以下至少2条临床特征：

• 6个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径大于5mm或在青春期后直径大于15mm。对于每个病变，测定最长径。
• 2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤。
• 腋窝或腹股沟区雀斑。
• 视路胶质瘤。
•    2个或以上Lisch结节(虹膜错构瘤)。
• 特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节。
• 有一级亲属(父母、同胞或子女)根据上述标准被诊断为NF1。
  

疑似NF1的儿童应由多学科团队进行评估，这个团队包括儿科神经科、遗传学和眼科。该团队应检查儿童是否达到诊断标准、有无可治疗的并发症，以及提供预先指导。

 

 

妊娠合并神经纤维瘤1型

妊娠合并NF1的女性 — NF1女性患者在妊娠期的并发症可能增多，特别是高血压和血管并发症。

存在NF1的妊娠女性应知道该病为常染色体显性遗传病，孩子遗传该病的可能性为50%。应采取措施确保对新生儿进行适当的监测。

文献：探讨1型神经纤维瘤病(NF1)孕妇中血管及其他并发症是否更为常见。

图片来自文献

这是一项基于人群的回顾性队列研究，使用1988-2009年美国全国住院患者样本，定义了一组与妊娠相关的诊断为NF1的住院患者，并将其与未诊断为NF1的对照组进行比较。采用多变量逻辑回归对可疑混杂因素进行调整。

结果：在1988年至2009年期间的1900万与妊娠相关的入院病例中，确定了1553例与NF1相关。NF1的诊断提供母亲与妊娠高血压(调整优势比(AOR), 1.6, 95%可信区间(CI), 1.2-2.0),子痫前期(AOR,2.8,95% CI,2.3-3.4),宫内生长受限(AOR,4.6,95% CI, 3.7-5.6),脑血管疾病(AOR 8.1,95% CI,2.6-25.4),早产(优势比,1.6,95% CI, 1.4-1.9),和剖宫产(AOR,2.0,95% CI, 1.8-2.3)。

结论：NF1与妊娠期孕产妇发病率(包括高血压、子痫前期和脑血管并发症)的升高有关，但与孕产妇死亡率的升高无关。产科医生应该意识到NF1孕妇产前和产后并发症增加的可能性。

总

结

回到师妹的病例，受制于区域性医疗条件及病人的依从性，这是一例未充分意识到孕妇神经纤维瘤NF1疾病，如果在孕早期能充分评估高危因素，提前干预，密切监护，在充分准备的条件下分娩，应该能避免惊悚的生死时速。

题图来自：upslash
参考文献
1.Chetty SP, Shaffer BL, Norton ME.Management of pregnancy in women with geneticdisorders: Part 2: Inborn errorsof metabolism, cystic fibrosis,neurofibromatosis type 1, and Turner syndromein pregnancy. Obstet Gynecol Surv2011; 66:765.2.   

2.Terry AR, Barker FG 2nd, Leffert L,et al.Neurofibromatosis type 1 and pregnancy complications:a population-basedstudy. Am J Obstet Gynecol 2013; 209:46.e1.
3.  LammertM, Friedman JM, Kluwe L, Mautner VF. Prevalence of neurofibromatosis 1 inGerman children at elementary school enrollment. Arch Dermatol 2005; 141:71.

4.  EvansDG, Howard E, Giblin C, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes:estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 2010;152A:327.

5.  StephensK, Kayes L, Riccardi VM, et al. Preferential mutation of the neurofibromatosistype 1 gene in paternally derived chromosomes. Hum Genet 1992; 88:279.

6.  RuggieriM, Huson SM. The clinical and diagnostic implications of mosaicism in theneurofibromatoses. Neurology 2001; 56:1433.

---

跨越产科+超声+遗传，连接医生和患者

循证是我们与不确定性对话的基础