关键词：新型冠状病毒病；瑞德西韦；治疗；3期临床试验新型冠状病毒（SARS-CoV-2）已经导致全球超过528万人患COVID-19，其中超过34万人死亡；但在病毒面前，人类却一直无有效药物。瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验，一直就伴随着各种猜测。对于各种问询，我们的答复一直是：数据不会说谎。但是另外一个问题来了，掌握数据的人，是否会由于利益关系而解释数据呢？尤其是之前美国过敏和传染病研究所（NIAID）公布其瑞德西韦治疗COVID-19的结果公布之后（精解），我们就对“美国的ACTT研究修改了主要结局指标”提出质疑。在常规情况下，一旦开始临床试验，主要结局指标就不能修改。这是为了避免研究人员修改成有利的结局指标从而得到阳性结果；罕见情况下确实有修改，则需要有充分的理由，并且获得食品与药品管理局（FDA）批准。加上研究者多次增加样本量，而样本量增加也是统计学由阴性变成阳性的关键之一。即样本量越大，越容易出现统计学差异。这也同意意味着，原本的样本量是阴性（无效）结果，增加样本量使之成为阳性（有效）结果。尽管在疫情面前，会出现特例；但是科学研究必须较真和严谨。NIAID也有必要对这些质疑给予正式答复。瑞德西韦治疗COVID-19的研究为什么要修改主要结局指标？刚刚在顶级医学期刊新英格兰医学杂志（NEJM）杂志，NIAID正式发表了该研究，并特意对这些质疑提出解释和澄清。有趣的是，正式发表的论文中，原来设定的主要结局指标由原来的删除，变成了这次正式发布中的阳性结果。
这更加让我们提出新的质疑，NIAID有没有在操纵试验结果？为什么同样一组数据，一个最关键的疗效评价指标，之前删除，上次没有提，这次就是阳性了？
我们一起来研读这篇论文，也一起学习科研中的“乾坤大挪移”（如何做更有效的临床试验）。新英格兰医学杂志（NEJM）发表了翘首以待的美国过敏和传染病研究所（NIAID）瑞德西韦治疗COVID-19临床研究ACCT-1试验结果。结果显示：瑞德西韦治疗组患者病程明显缩短，瑞德西韦治疗组病情改善的比例高于安慰剂组；瑞德西韦治疗组的病死率在数值上小于安慰剂，但差异无统计学意义。特别需要注意的是，“瑞德西韦治疗组病情改善的比例高于安慰剂组”这个结果。病情改善的比例就是最开始设定的主要结局指标，后来修改掉，上次没有公布这个结果。（来源：clinicaltrials，NCT04280705；google translate完成在线翻译）这篇文章详细解析了之前NIAID的新闻报道（精解瑞德西韦），对之前公布的数据进行了重新整理和分析，并着重解释了调整主要结局指标的原因，和评价了中日友好医院临床试验与ACCT-1的巨大差异。这项研究共入组1063名进展期（中重度COVID-19，有肺炎表现）的COVID-19住院患者，是目前唯一一项瑞德西韦治疗COVID-19的多中心、大样本RCT试验。该研究将1063名住院患者随机分配进入瑞德西韦组（第1天200 mg负荷剂量，然后每天100 mg，最多连续9天）；或安慰剂对照组。研究主要评价了患者的临床恢复时间（出院时间），发现瑞德西韦治疗组恢复时间比安慰剂组明显缩短。从目前获得的1059名随机分组的患者的初步试验数据（瑞德西韦组538人；安慰剂组521人），研究发现，瑞德西韦治疗患者的中位恢复时间为11天，相比之下安慰剂为15天（rate ratio for recovery, 1.32; P<0.001）（见图1，表2）。
 服用瑞德西韦最大的益处是使需要吸氧的baseline ordinal score of 5（基线序数得分为5）的患者恢复时间显著缩短。这一类病人是住院病人中最常见的（见表2）。4. 次要结局指标 - 病情严重程度评分改善的比例住院15天时，瑞德西韦治疗组病情严重程度评分改善的比例明显高于对照组（OR = 1.5, 95% CI 1.18-1.91, P = 0.001）（见表2）。应用统计方法Kaplan-Meier估算，接受瑞德西韦后14天病死率为7.1%，安慰剂为11.9%（之前NIAID新闻报道为8%：11%），因此瑞德西韦可一定程度降低病死率，但是差异无统计学意义（95% CI 0.5-1.1）（见表2）。
本研究也进一步做了亚组分析，我们最关心是亚裔，发现有134名亚裔患者入组，恢复差异无统计学意义（无效）（图3）。
同时也有219例黑人入组，差异也是无统计学意义，似乎欧洲裔最受益于瑞德西韦治疗。研究发现瑞德西韦组的严重不良事件（SAE）发生率为21.1%；安慰剂组为27%。差异无统计学意义。
另外，该研究特别指出了ACCT-1研究和中日友好医院研究的差异。中日友好医院研究共有237名病人入组，因为试验并没有能够完成入组，因此统计学显著性受到了很大影响。4月2日，作者修改了主要结局指标，这是因为在3月22日，ACTT-1临床试验统计专家要求修改protocol和终点读值，尽管那时候ACTT-1已经有72名患者入组。作者特意强调，修正案是由试验统计学家提出的，他们不知道如何分配治疗方案。这提示对于新发疾病的临床试验，随着人们的知识不断积累，需要不断对临床试验进行修订和重新分析。作者也指出，该研究原来设定观察时间是第15天，是基于2月份COVID-19的自然病程；但后来发现COVID-19的病程更长，故后来调整设定为28天。同时，在机械通气之前进行抗病毒治疗十分重要，因为一旦患者开始机械通气，其病情复杂，很多患者病情无法逆转。A，爆发性疫情或者紧急情况下，临床试验设计要有弹性因为之前没有2期临床试验结果作为参照，所以不管是入组患者数、还是主要结局指标，在课题设计时都有很大的盲目性。这时候，adaptive RCT研究就更合适。NIAID在瑞德西韦治疗COVID-19就是如此设计，从而可以做成调整。针对治疗药物，因尚无有效的治疗药物作为“金标准”，那么试验用药的对照就是安慰剂，也就是标准治疗。所以标准治疗中一定不能有与治疗药物冲突或混淆的方案。因为是临床试验，入组的尽可能的“标准病人”、采用的治疗是“标准治疗”；这方面需要严格。曹彬教授的研究中，被质疑的一个问题之一就是入组患者治疗太混乱，与瑞德西韦治疗有冲突的治疗方案也应用在受试者。结果出现问题，都找不到原因。对于宽出，是指不要局限于既往设计，只要发现治疗药物对病情有改善，就应该重视。因为没有其他药物可用。在曹彬教授的研究中，158重症病人接受瑞德西韦治疗；79名重症患者接受安慰剂，结果疗效无统计学差异；美国NIAID研究中，入组134名亚裔，亚组分析也显示差异无统计学意义，并且根据其RR值和95% CI分析，可能不是由于样本量的问题。中美两国结果一致：瑞德西韦治疗亚裔COVID-19患者可能无效。但需要注意的是，目前的亚裔患者样本量都很小，所以结论不可靠；把所有亚裔患者数据集中起来做meta分析，可能会有帮助。本研究发现，相较安慰剂，瑞德西韦可以显著缩短进展期COVID-19患者的病程，明显提高患者恢复的比例，并一定程度降低病死率。亚组分析也提示，瑞德西韦治疗亚裔COVID-19患者疗效不肯定，需要更大样本量验证。
https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa2007764作者简介： 王宇歌 MD, PhD，一直从事病毒新药研发，Dr. Fauci（福奇教授）是其在NIH的实验室主任。
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