洪武八年（1375年）八月，元昭宗爱猷识理达腊的股肱之臣扩廓帖木儿（王保保）死于金山之哈剌那海衙庭，匡复大元的希望愈发渺茫。洪武十一年（1378年）四月，元昭宗去世。元昭宗死后由其弟益王脱古思帖木儿继位，年号为“天元”，又称天元帝。由于脱古思帖木儿身世不详，所以关于他与爱猷识理达腊的关系就出现两种说法。蒙古史料《蒙古源流》《黄史》等均记载脱古思帖木儿为爱猷识理达腊之弟。而明朝史料均记载他是元昭宗之子，有人进而指出他就是曾被明朝俘虏的元昭宗长子买的里八剌。
洪武三年（1370年），李文忠等率明军攻破应昌（今内蒙古克什克腾旗），俘虏元昭宗爱猷识理达腊之嫡长子买的里八剌，押到南京后被明太祖朱元璋封为“崇礼侯”，1374年，明太祖以元昭宗“父子隔绝、未有后嗣”而将崇礼侯买的里八剌遣还蒙古，这也就成为脱古思帖木儿是被明朝俘获后又遣还的买的里八剌的依据。如果脱古思帖木儿不是被朱元璋放回崇礼侯买的里八剌，也就说朱元璋的希望落空了。脱古思贴木儿继皇帝位后，称乌萨哈尔汗，没把明王朝的怀柔政策当回事，仍然与明王朝为敌。所以，朱元璋的怀柔政策至此也宣告全面终结。
在这期间，明朝内部也有了许多重要的变化，比如，卫国公邓愈在洪武十年（1377年）死去，李文忠也失去朱元璋的宠信，慢慢与统帅的位置分离开，汤和则被进封为信国公。朱元璋的儿子们此时也长大成人，他也开始构建以亲王为核心的北部边防体系，逐步锤炼他们的统帅能力。洪武十一年（1378年）二月，秦王朱樉、晋王朱棡分别就藩西安、太原。洪武十三年（1380年）燕王朱棣就藩北平。
同时在洪武十三年（1380年），朱元璋开始清查胡惟庸一案，明朝统治集团内部开始了一场巨大的动荡。洪武十三年（1380年）正月，丞相胡惟庸称其旧宅井里涌出醴泉，此为祥瑞，并借此邀请朱元璋前来观赏。朱元璋欣然前往，走到西华门时，太监云奇紧拉住缰绳，急不能言，拼命指向胡家。朱元璋感觉事态严重，立即返回，登上宫城时，发现胡惟庸家上空尘土飞扬，墙道都藏有士兵。大怒，以“枉法诬贤”、“蠹害政治”等罪名，当天处死胡惟庸、陈宁等。同时藉辞穷追其友好，包括开国第一功臣韩国公李善长等大批元勋宿将皆受株连，牵连致死者三万余人，史称胡惟庸案。然而经历史学家考证，并没有太监拉缰绳从而阻止朱元璋进入胡家这回事。胡惟庸是中国历史上最后一个名至实归的丞相。此后，中国皇朝的“丞相”职位彻底消亡。从这个意义上说，不管他是奸是忠，他是最后一个敢向皇帝权威挑战的丞相，胡惟庸被杀地改变了中国历史。此案影响明朝数年。
洪武十三年（1380年）二月至三月，朱元璋又对北元进行第三次北征。二月，北元国公脱火赤、枢密知院爱足率领上万人在和林屯扎，怀疑有南侵动向。十一日，朱元璋命令西平侯沐英率其陕西明军进攻北元。三月二十一日，沐英行军到达灵州（今宁夏灵武），侦察到脱火赤已经到了乃路（今内蒙古额集纳旗东南）。于是沐英急行军七昼夜，渡过黄河，经宁夏翻过贺兰山进行突袭；在距离脱火赤军营50里的地方分兵四路，分别从各个方向乘夜合围攻袭。脱火赤、爱足等遭突然袭击，未经激烈抵抗就被明军俘虏南下。洪武十三年（1380年）冬天，北元的完者不花、乃儿不花率军来犯永平，其中这位乃儿不花曾经投降明军，在大同附近做过官山卫的指挥同知。最终明军击败元军，生擒完者不花。
洪武十四年（1381年）正月，北元平章乃儿不花再次南侵明朝边境。朱元璋命魏国公徐达为征虏大将军，信国公汤和为左副将军，颍川侯傅友德为右副将军率军北征。关于此次北征的战略战术，朱元璋作了如下指示：首先派侦察部队出塞，刺探军事情报，若有埋伏，则诱其深入，待其困疲而反击之；若无埋伏，即以精兵直捣其营。
四月十五日，明军分两路出塞北征。东路以傅友德为先锋，在灰山（今内蒙古宁城东南）大败元军，俘获不少元军人畜；又行军到北黄河（即潢河，今西辽河），遇到的北元部队不战而逃，被明军追击，北元平章别里不花、太史文通等被俘。西路军以沐英为先锋出长城古北口（今北京密云东北），攻取高州（今河北平泉境内）、嵩州（可能是指松州，在今内蒙古赤峰市西南）、全宁（今内蒙古翁牛特旗），渡过胪朐河（今中蒙边境克鲁伦河），俘虏北元知院李宣及其部众。八月底，明军北征各部胜利班师。
北元太尉纳哈出占据松花江以北地区，有部众几十万人，成为明朝在辽东的边患。洪武二十年（1387年）正月初二日，朱元璋任命宋国公冯胜为征虏大将军，颍国公傅友德、永昌侯蓝玉为左右副将军，率领20万明军北上征讨纳哈出。朱元璋指示各军采取如下战略：“驻师通州（今北京通县），遣人观其出没。彼若在庆州（今内蒙古巴林左旗索布力嘎），宜以轻骑掩其不备。既克庆州，则以全师径捣金山（今吉林双辽东北），出纳哈出不意，必可擒矣。”
二月初三日，冯胜率兵抵达通州，侦知纳哈出分兵屯守庆州，遂遣蓝玉率轻骑乘天大雪出兵，杀其平章果来，擒其子不兰奚，获人马而还。三月初一日，冯胜等率师出松亭关，攻克大宁（今内蒙古宁城）、宽河（今河北宽城）、会州（今河北平泉）、富峪（今河北平泉北）4城。五月二十一日，冯胜留兵5万人驻守大宁，率大军直捣金山。纳哈出在明军大军压境，步步进逼的情况下，纳哈出被迫投降。在肃清了元朝在辽东的势力后，令傅友德驻守大宁，以防故元余众进犯，辽东从此也成为明朝势力范围
