免疫治疗的潜在耐药机制

肿瘤免疫治疗具有悠久的历史

当前，多种免疫治疗药物已经为多种类型的恶性肿瘤患者带来了生存获益和希望

免疫检查点抑制剂仅对部分患者有效

并非全部患者均可从免疫治疗中获益

什么是免疫耐药？？？

免疫治疗的不同耐药模式

免疫治疗耐药的潜在机制有哪些？

原发性耐药和适应性耐药的机制

原发性耐药和适应性耐药的内在因素

原发性耐药和适应性耐药的外在因素

LAG-3、CTLA-4等标志物的表达是免疫治疗耐药的原因之一

免疫治疗获得性耐药的潜在机制

免疫治疗耐药的潜在机制

免疫微环境是一个复杂的系统

肿瘤/免疫微环境对于免疫治疗效果的影响

免疫微环境异常

PD-L1表达低下

肿瘤突变负荷减低

肿瘤突变负荷：每百万碱基中被检查测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数

PTEN缺失

特定驱动基因表达

KRAS与STK11/LKB1共突变

患者接受免疫治疗反应差

抑制性免疫检查点上调：TIM-3

HLA基因杂合性丢失（LOH）

肠道菌群标志物可能影响局部免疫微环境

肠道微环境/微生物菌群紊乱

IFN-γ通路异常

B2M，APLNR突变或拷贝数改变

 

如何克服免疫治疗耐药？？？

克服免疫治疗耐药的可用策略

未来研究方向

1、寻找预测性的生物标志物并进行动态监测

2、利用机器学习/评分模型进行免疫治疗生物标志物的筛选

已发现高龄、MDM2扩增或EGFR变异与预后不良相关

3、利用机器学习/评分模型进行免疫治疗生物标志物的筛选

获得性耐药晚期NSCLC的临床特征分析

克服免疫治疗耐药的临床探索

进行中研究（ NCT02743819 ）

进行中研究（Big Ten Cancer Research Consortium BTCRC-LUN15-029）

未来研究方向：寻求克服免疫治疗耐药的解决方案

                                            文/北京协和医院 呼吸内科  张力

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