刷新认知！华人科学家发现PD-L1新机制！抗癌起效竟是因为NK细胞

免疫治疗在癌症治疗领域内带来了翻天覆地的变化，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂。然而患者、医生、科研人员目前还处于“摸着石头过河”的阶段，对于这种新兴的疗法，我们仍有太多未解之谜。比如：

为什么在某些癌症患者中，明明不表达PD-L1，经过PD-L1抑制剂的治疗却也能有非常好的疗效呢？

通常来说，PD-L1高表达的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂效果才更好。

近日，来自美国希望之城国家医疗中心的华人科学家Wenjuan Dong和Jianhua Yu的研究团队就破解了这个未解之谜！他们发现：

原来NK细胞竟然会和肿瘤细胞一样表达PD-L1！

利用这个特性，研究人员成功的让50%的PD-L1阴性的白血病小鼠存活超过40天！

相关的研究论文也于7月24日发表在《Cancer Discovery》上。

PD-L1不表达患者的福音

在这次实验中，研究人员特地敲除了白血病细胞上的所有PD-L1，来研究PD-L1抗体对NK细胞的影响，同时也加入了能够促进NK细胞表达PD-L1的细胞因子。

结果令人震惊

细胞因子与PD-L1抗体的联合治疗让PD-L1阴性的白血病小鼠存活率大增！

与单纯接受PD-L1抗体治疗，只能存活16天的小鼠相比，细胞因子与PD-L1联合治疗的小鼠有50%存活超过了40天！

通常来说，对于不表达PD-L1的患者，大部分接受免疫治疗的效果都微乎其微乃至没有效果。甚至，不建议这些患者尝试免疫治疗。

但是此次的研究团队却给这些患者带来了好消息。对此，Jianhua Yu 教授也表示：“对表达PD-L1的NK细胞使用检查点抑制剂可以导致更强的抗癌活性，这为我们提供了另一种治疗更多癌症的有效方法。”

Jianhua Yu 教授

被低估的抗癌选手：NK细胞

在癌症免疫治疗领域中，无论是CAR-T细胞疗法还是PD-1抑制剂都主要作用在T细胞身上。

但事实上，在我们人体内抗击肿瘤的头号种子选手并不是T细胞，而是NK细胞。

NK细胞天赋异禀，天生自带识别肿瘤细胞等异常细胞的功能，不需要通过提前接触或激活就能发挥肿瘤杀伤能力。常常冲在抗击癌症的一线，也被称为人体抗击癌症的第一道防线。

在这次的实验中，研究人员惊奇的发现，在急性白血病患者中存在着大量表达PD-L1的NK细胞。在77%的患者中，PD-L1阳性的NK细胞占比超过40%。更重要的是！

在接受治疗后，那些效果更好的患者体内明显表达PD-L1的NK细胞更多。

为了弄清楚NK细胞与PD-L1的关系，研究人员将NK细胞与肿瘤细胞一同培养。结果显示：

NK细胞在分泌杀伤因子，清除肿瘤细胞的同时，也开始表达PD-L1。在整个实验中，大约有14.2%~74.4%的NK细胞上都有PD-L1的表达。

而这些表达PD-L1的NK细胞不光比普通NK细胞“个头”更大，“攻击力”也更强。一旦与能够激活刺激它的PD-L1抗体及细胞因子相遇时，攻击力更是翻了好几倍，正如开头提到的那样，让50%的小鼠存活超过了40天！

这下，我们终于明白，为什么某些患者明明不表达PD-L1，经过PD-L1抑制剂的治疗却也能有非常好的疗效。因为PD-L1抗体在这些患者体内激活促进了表达PD-L1的NK细胞。

不得不再次感叹大自然造物主的神奇，原以为肿瘤细胞不表达PD-L1为这些患者关上了通往免疫治疗的大门，而表达PD-L1的NK细胞却在不经意间偷偷开了窗，让我们能够再次领略免疫治疗的神奇。

不仅仅是NK细胞，CD8 T细胞和B细胞，也会在肿瘤细胞的诱导下表达PD-L1，或许它们也将成为下一个免疫疗法？

参考资料：

1、Dong W, Wu X, Ma S, et al. The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector, Cancer Discovery(2019)