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导语 2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会采用线上会议的模式，如期于美国东部时间5月29日~5月31日召开。令人激动的是，北京时间5月29日晚8点，四川大学华西医院李秋教授作为 AHELP研究协作组成员，在大会上代表中国肿瘤研究力量进行了口头报告! AHELP研究是由秦叔逵教授牵头组织、全国31家肿瘤中心联合开展的一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照III期注册临床研究。据悉，2020 ASCO来自全球的肝癌领域口头报告只有3席，阿帕替尼AHELP研究独占1席，这是对中国原创的极大鼓励，也是中国智造的极大荣耀。 这是十年来，由民族药企自主研发、且由中国学者主导创新药物治疗晚期HCC的大型临床研究获得成功，应邀在ASCO大会上向全世界公布成果和数据，不仅充分肯定了阿帕替尼这一靶向创新药物治疗HCC的有效性和安全性，也是对中国民族制药企业立足本土研发创新药的极大鼓励，更是对中国临床医师独立设计、高质实施、完成大型关键性临床试验的能力和水平的充分认可。 在此背景下，《中国医学论坛报》有幸邀请到代表协作组进行线上口头报告的李秋教授接受采访，分享阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的探索收获。
AHELP研究登顶ASCO 令世界看到“中国智造” 李秋教授首先表示，作为临床医生，十分荣幸能够在ASCO年会上代表中国肿瘤临床界发出属于我们中国的声音。她指出，AHELP研究之所以能够入选此次ASCO口头报告，主要在于以下三方面原因。 第一，在全球范围内，肝癌的发病率和死亡率仍处于较高水平，但肝癌系统治疗药物相对有限，患者的生存时间较短，全球的肝癌领域医生面临巨大的挑战。 第二，中国是肝癌大国，每年新发病例数和死亡病例数占全球一半左右。而中国的肝癌又具有高度的异质性，中国肝癌患者大多分期较晚、合并乙肝病毒感染、甲胎蛋白水平更高，从而令患者预后更差。因此基于中国肝癌患者的临床研究数据，对于中国乃至世界的肝癌诊治至关重要。 第三，AHELP研究质量可靠，尽管入组人群基线特征相比于其他地区的研究更差，但通过严谨的设计、紧密的合作、严格的质控，最终仍获得了与欧美研究相似甚至可以说是更好的阳性结果。正是基于以上三个原因，AHELP研究可以登陆世界顶级的学术大舞台，令世界看到“中国智造”。 AHELP研究患者基线特征显著更差， 治疗效果毫不逊色 AHELP研究是由秦叔逵教授牵头组织、全国31家肿瘤中心联合开展的一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照III期注册临床研究。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1随机分别入组阿帕替尼试验组（750mg，1/日）和安慰剂对照组（模拟片，1/日）。既往的系统治疗包括靶向治疗和/或系统化疗，要求符合统一的入排标准，包括Child-Pugh肝功评级为A或B（≤7分），BCLC分期B或C，ECOG PS评分0-1，至少一个可测量病灶（基于RECIST 1.1）。 李秋教授介绍道，患者的基线特征有以下3点：① 入组的患者年龄较轻，阿帕替尼组中位年龄51.4岁，安慰剂组中位年龄50.3岁；② 患者的病情更晚，80%以上的患者都存在肝外转移和血管浸润，90%左右的患者的分期是巴塞罗那分期（BCLC）C期；③ 患者的病情更为复杂，乙肝病毒（HBV）阳性患者比例高达80%以上，AFP水平≥400 mg/L的患者超过50%，22.6%的患者接受过二、三线治疗。以上特征真实地反映了中国肝癌患者的特点。  图1：AHELP研究患者基线特征与既往治疗情况 尽管研究入组的患者基线更差，但激动人心的是，AHELP研究却取得了相较于RESORCE等其他二线治疗晚期HCC的研究毫不逊色的阳性结果。AHELP研究的主要观察终点是总生存期（OS），阿帕替尼组中位OS达到8.7个月，对比安慰剂组的6.8个月显著延长（图2）。阿帕替尼组的6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%，显著高于对照组的56.1%和28.9%。  图2：AHELP研究阿帕替尼组与安慰剂组的总生存时间 在次要终点方面，阿帕替尼组也显示出明显的优势，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，高于安慰剂组的1.9个月（图3）。阿帕替尼组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别是10.7%和1.5%，疾病控制率（DCR）分别是61.3%和28.8%，均具有显著性差异。 安全性方面，阿帕替尼的安全性可控，治疗相关不良事件与以往的临床研究一致，并且同其他VEGFR-TKI药物类似，未观察到新的不良事件。  图3：AHELP研究阿帕替尼组与安慰剂组的无进展生存期 另一项瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的RESORCE研究中，入组的患者是对索拉非尼耐受并出现进展的患者，HBV阳性患者仅占38%；体力状况更好，ECOG PS评分0分患者占65%，相比之下AHELP研究中ECOG PS评分1分患者高达75.1%，基线更差（图4）。  图4：相较于标准二线治疗方案，AHELP研究入组基线特征更贴近中国肝癌临床实践 但尽管入组患者基线情况不如RESORCE研究，AHELP研究结果却不逊于前者。短期疗效上看，阿帕替尼与瑞戈非尼的mPFS分别为4.5个月和3.4个月，ORR分别为10.7%和7%。而如果将AHLEP研究与RESORCE研究中国亚组数据进行对比，在基线特征相似的情况下，瑞戈非尼中国亚组ORR为4%，mPFS为2.8个月；AHELP研究的ORR和mPFS分别为10.7%和4.6个月，再次提示阿帕替尼二线治疗晚期HCC可能具备一定的优势。 此外，在长期疗效指标来看，AHELP研究中阿帕替尼组的主要终点mOS达8.7个月，相比安慰剂组有显著的生存获益。RESORCE研究中国亚组分析则显示，瑞戈非尼组和安慰剂组的mOS分别为7.9个月和4.9个月（HR=0.65，P=0.023）。此外，AHELP研究敏感性分析评估了后续抗肿瘤治疗对两组患者OS的影响，结果显示，当在后续抗肿瘤治疗开始时进行审查，阿帕替尼和安慰剂组的mOS分别为9.2个月和6.3个月（HR= 0.606,P=0.0010）。 （备注：AHELP研究与RESORCE研究非头对头对比） 综上所述，阿帕替尼以中国原研、中国原创的硬核实力取得了不逊于国际大型临床研究、国外原研产品的疗效，这对于在原创探索之路上不断攀登的中国学者也是一个极大的回敬和鼓励。 紧密合作、携手患者 共同探索肝癌二线治疗新方案 AHELP研究启动之时，肝癌尚无标准的二线治疗方案，很多患者面临无药可治的处境。在这一背景下，秦叔逵教授带领中国学者开展阿帕替尼二线或以上治疗晚期HCC的全国多中心III期临床试验，具有重要的临床意义。 “四川大学华西医院共入组了30多例患者，一位中年的男性患者给我留下了深刻的印象，此例患者在索拉非尼治疗进展后出现了广泛的肺转移，但幸运的是患者经过重重筛选被纳入到AHELP研究之中。” 李秋教授分享道，“此例患者入组后，我们积极地对不良反应进行处理，鼓励他接受后续治疗，终于在患者和医生的共同努力下，达到了比较满意的效果，患者生存时间接近两年。” 整个研究过程中，主要研究者秦叔逵教授带领多个中心的研究团队开展了紧密的合作，李秋教授表示从中获益良多。未来，非常希望有更多的机会共同开展更多造福患者的临床研究，并且在国际舞台上展示我们中国的好声音。 在更广泛的人群中， 探索阿帕替尼在肝癌治疗中的更多可能 李秋教授还表示，阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝癌临床研究的成功，除了其本身的科学意义之外，对于中国肝癌的临床医生和患者而言，具有更加明确的临床意义，对中国肝癌领域的发展更是意义深远。这一研究成果令中国的肝癌患者在瑞戈非尼之后有了更多的选择，同时更能够代表中国肝癌患者的基线特征。期待阿帕替尼能够早日获批晚期肝癌二线治疗的适应证，令研究者们能够在更广泛的人群中探索阿帕替尼在肝癌治疗中的有效性和安全性。 未来，相信阿帕替尼联合免疫治疗在肝癌治疗领域将会有更多的尝试。现在已经开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的国际多中心III期临床试验，或许会给我们带来更多的希望和启发。 最后值得指出的是，阿帕替尼作为新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，是一个广谱抗肿瘤靶向药物，前期已经在胃癌治疗中获得了良好的疗效并获批用于既往至少接受过两种系统化疗进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌，相信未来在肝癌和胃癌以外的其他肿瘤治疗中，也可以开展更为积极的探索和尝试，造福更多的患者。 正如李秋教授所说，阿帕替尼二线治疗晚期HCC的III期研究可以在ASCO上进行口头报告，充分肯定了阿帕替尼治疗HCC的有效性和安全性，同时也向世界证明了中国药物研发和临床研究的潜力与未来。向西而学数十载，而今崛起创未来！期待阿帕替尼能够早日获批晚期肝癌二线治疗的适应证，令研究者们能够在更广泛的人群中探索阿帕替尼在肝癌治疗中的可能性，为中国肝癌患者创造更多的奇迹！ 参考文献： 1. 2020 ASCO Abstract NO: 4507 2. Han GH, Qin SK, Song TQ, et al. Efficacy and safety of regorafenib (REG) versus placebo (PBO) in Chinese patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib (SOR): subgroup analysis of the international, randomized phase 3 RESORCE trial. PL015. APASL2017, Shanghai, Feb 15-19, 2017. 3. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y, Bodoky GR, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V (Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. LANCET 389: 56-66.  转载来源：中国医学论坛今日肿瘤 |
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