 01 胃癌流行病学及市场概况 胃癌(gastric cancer)的年发病率为13.86/10万，是目前全球第二大常见肿瘤，在中国的发病率尤其高。据2017年4月在北京举行的第12届国际胃癌大会(IGCC)，中国每年新增胃癌患者约68万例，约占全球患者总数的一半，且年增长率超过13%。更严峻的是，多数中国胃癌患者被确诊时，疾病已经发展到难以治疗的中晚期。中国胃癌患者每年死亡约50万例，死亡率是发达国家的4~8倍。目前，胃癌是中国第二常见、第三致命的恶性肿瘤，成为公众健康的主要威胁之一。 胃癌通常从胃组织开始，多年内发展缓慢，至今其原因尚未完全阐明。多数研究表明：幽门螺杆菌感染、亚硝基化合物、二羰基化合物，以及真菌和遗传在胃癌的发生中都起着非常重要的作用。如今，随着人口老龄化和饮食生活环境的改变，胃癌的发病率越来越高。在中国，高危人群一般是40岁以上的人群。由于不健康的饮食和生活习惯，胃癌在沿海和西北地区尤其高发。 目前，化疗仍然主导着胃癌用药市场。根据中国国家公立医院的化学药品终端监测和分析系统(HDM)统计，2016年中国重点城市公立医院的胃癌化疗药物市场总额为9.45亿美元(约合65.58亿元人民币)，同比前一年增长了12.24%(图表1)。预计到2030年，总规模将达到40亿美元(约合277.6亿元人民币)。  来源：HDM，中康产业资本研究中心胃癌化疗药物包括20多种，其中最常见的有多西他赛系列、氟尿嘧啶衍生物、铂类、抗肿瘤抗生素、喜树碱衍生物和叶酸类药物。化疗对胃癌的疗效比较有限，中位生存期(mOS)一般仅有10个月左。由于存在广阔的市场及临床需求，一些新疗法被开发出来。除了传统的铂类、氟尿嘧啶同步放化疗外，新的辅助化疗、术后辅助化疗、姑息性化疗均被提出。此外，生物制剂和靶向小分子化药在胃癌治疗中的疗效日益凸显(图表2)。  来源：HDM，中康产业资本研究中心中国市场上的胃癌化疗 胃癌早期很难发现，主要是由于其症状不典型，大部分起源于胃粘膜。在中国，由于常规胃镜检查应用有限，因此很难被发现。据统计，我国越有60~80%的患者在确诊时已进入中晚期阶段。术后恢复情况极差，预后极差。此外，面对在老年人中的高发病率，总体生存时间平均不到1年，5年生存率低于20%。 多年来，外科手术切除、放疗、化疗、中药治疗等综合治疗方法在中国被广泛作为标准。尤其对于术前和术后的胃癌，强烈推荐基础同步放疗，然而至今未显示出令人满意的效果。近年来，我国已经从传统的单药治疗，如氟尿嘧啶、顺铂和表柔比星，迈向多药联用的“鸡尾酒”疗法，包括口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯、奥沙利铂和紫杉醇。 抗代谢药物氟尿嘧啶类是胃癌化疗的基础药物，在我国重点城市公立医院广泛使用。该系列产品包括替吉奥、卡培他滨、氟尿嘧啶、多西氟啶、复合氟尿嘧啶、尿嘧啶特加氟等。氟尿嘧啶(fluorouracil)是1960年代合成的第一代抗代谢物，也是最受欢迎的抗肿瘤药物之一。2016年我国重点城市公立医院氟尿嘧啶市场规模超过2.2亿美元，同比增长13.44%。(图表3)  来源：HDM，中康产业资本研究中心在此复方制剂中，替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，口服后在人体内转化为5-FU；吉美嘧啶抑制5-FU的分解代谢，维持血液和肿瘤组织中5-FU的有效浓度；奥替拉西坦在胃肠组织中分布浓度很高，阻断5-FU的磷酸化，从而降低5-FU对健康细胞的毒性。替吉奥被认为是一种安全有效的抗实体肿瘤口服药物，已应用于80%以上的日本晚期胃癌患者，治疗有效率(完全缓解+部分缓解)达44.6%。  来源：HDM，中康产业资本研究中心卡培他滨(capecitabine)是罗氏(Roche)研发的新一代口服氟尿嘧啶抗肿瘤药物，最早于1998年获得美国FDA批准，2001年3月在中国获批进口，商品名希罗达(Xeloda)。该药为5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，在体内通过肿瘤组织中的高浓度的胸腺磷酸化酶转化为5-FU，抑制肿瘤细胞核酸的合成，发挥抗肿瘤作用。该药目前主要用于不能手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。 卡培他滨的首仿药由梯瓦(Teva)研发，于2013年9月获得美国FDA批准。3个月后，卡培他滨原研药的专利在中国到期(2013年12月17日)，恒瑞、齐鲁的卡培他滨仿制药均于2013年12月获批上市，正大天晴的仿制药于2014年1月获批上市。目前，卡培他滨的国内市场形成了“1+3”的市场格局，罗氏原研占主导地位。2019年，国内样本医院卡培他滨销售额约10.79亿元人民币，罗氏、恒瑞、齐鲁和正大天晴的依次占据76.15%、11.30%、7.07%和6.65%的市场份额。 在第二轮国家集采中，卡培他滨暂不在32个采购品种之列，但随着带量采购的推进，临床需求较大的抗肿瘤药进入集采是迟早的事。对于卡培他滨，除齐鲁、恒瑞卡培他滨二家企业在2020年初通过仿制药一致性评价，正大天晴正在审评之中，成都苑东、南京优科也已申报。 03 中国市场上的胃癌靶向药 近年来，靶向小分子药物和生物制剂在全球抗癌药物市场中逐渐走上C位，但它们在胃癌上的应用还相对有限。目前，全球只有少数靶向药物被用于治疗胃癌，包括曲妥珠单抗、阿帕替尼、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、帕博利珠单抗及纳武单抗，有些在中国尚未获批。下文我们按作用靶点，分类介绍已获监管批准的胃癌靶向药。 HER2：曲妥珠单抗 HER2是表皮生长因子受体(EGFR)家族成员，通过与该家族的其他成员形成异源二聚体来传递信号。HER2被观察到在7%~38%的胃癌和胃食管癌患者中高度表达，在胃食管交界处癌患者中表达更高。 2010年10月，美国FDA批准罗氏和Medtech联合开发的曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)联合氟尿嘧啶和顺铂或卡培他滨和顺铂治疗HER2过表达胃癌患者。2012年，原国家食药监局(CFDA)进一步批准曲妥珠单抗+化疗作为HER2阳性转移性胃癌的一线治疗方案。 VEGFR：阿帕替尼、雷莫芦单抗、瑞戈非尼 与其他实体瘤一样，血管生成(angiogenesis)在促进胃癌的生长和转移中起到非常重要的作用。在所有已知的因素中，VEGF(血管内皮生长因子)具有最强的血管生成作用。肿瘤细胞可以合成并周期性分泌VEGF，特异性地促进内皮细胞增殖，直接参与血管形成。研究表明，VEGF在胃癌组织中的高表达与其生长、侵袭、转移密切相关。基于以上原理，越来越多的VEGFR(受体)靶向药物开始出现在市场上，并显示出对胃癌的治疗价值。 2014年10月，原国家食药监局(CFDA)批准恒瑞医药自主研发的阿帕替尼(apatinib，商品名艾坦)上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。该药是全球首款获批治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药，也是晚期胃癌标准化疗失败后的最佳单药疗法。阿帕替尼还是胃癌靶向药中少见的口服制剂，极大地提高了患者的治疗依从性。2017年7月，阿帕替尼通过医保谈判，降价35.8%进入国家医保目录。自获批之后，阿帕替尼市场增长迅猛，2015年中国公立医疗机构中断销售额约5亿元，2018年达到了21.31亿元(图表5)。2020年2月，恒瑞医药提交了阿帕替尼的第二个适应症的上市申请，用于二线治疗晚期肝细胞癌。  来源：米内，中康产业资本研究中心雷莫芦单抗(ramucirumab，Cyramza)是由礼来(Eli Lilly)开发的VEGFR2拮抗剂，于2014年11月被美国FDA批准与紫杉醇联用，用于治疗既往接受含氟嘧啶或含铂化疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。该药的其他获批适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌和肝细胞癌。目前，雷莫芦单抗在中国处于临床试验中，尚未有任何适应症获批。 瑞戈非尼(regorafenib，Stivarga)是拜耳(Bayer)开发的口服多激酶抑制剂，靶点包括VEGFR1~3、FGFR、CSF1R等。2017年3月，原国家食药监局(CFDA)批准瑞戈非尼(商品名拜万戈)，用于治疗既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。该药同时获批治疗转移性结直肠癌患者。2018年3月，该药又在中国获批用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。瑞戈非尼在中国市场销售额并不理想，2017年在中国公立医疗机构终端销售额仅23万元人民币(米内数据)。2018年10月，瑞戈非尼经医保谈判，降价45.56%，纳入国家医保目录。 PD-1：帕博利珠单抗、纳武单抗 近几年，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1已成为肿瘤治疗领域的一颗新星，它已被证明在多种肿瘤中有效，包括黑色素瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等。在14%~24%的胃癌患者中，PD-1/PD-L1的表达升高。 2017年9月，美国FDA批准了默沙东(MSD)的帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda)，用于三线治疗复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者。此项批准基于KEYNOTE-059临床试验的结果，该试验招募了259名既往接受过至少2次系统性治疗且疾病进展的患者。结果显示，在肿瘤明显表达PD-L1的患者群体内(约占总体的55%)，Keytruda治疗的总体缓解率(ORR)达到了13.3%，其中完全缓解率(CR)为1.4%，部分缓解率(PR)为11.9%。 2017年9月，日本厚生劳动省批准百时美施贵宝(BMS)的纳武单抗(nivolumab，Opdivo)，用于三线治疗不可切除的晚期或复发性胃癌。此批准基于随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验ATTRACTION-2(ONO-4538-12)的结果。结果显示，与安慰剂相比，纳武单抗治疗组患者死亡风险显著降低了37%，12个月总生存率也显著高于安慰剂组(26.2% vs 10.9%)。 04 全球胃癌靶向药研发概况 由上可见，胃癌的靶向治疗药物的选择比较匮乏，这并非研发端不够重视，而是因为该病顽固难治。胃癌是一种高度异质性的肿瘤，不同患者之间以及同一患者胃上不同部位的癌细胞都有可能具有不同的生物学特性，且容易发生耐药。胃癌的靶向药物研发一直是国际热点，但许多III期临床试验以失败收尾，成功率不到30%(图表6)。  来源：公开信息，中康产业资本研究中心 |
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