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NEJM重磅综述：一文读懂乳品与健康 New England Journal of Medicine——[70.67] ① 牛奶含有复杂的宏量和微量营养素以及促生长因子；② 目前证据并不支持大量摄入乳制品可预防骨折，总乳品摄入量与体重管理、糖尿病和心血管疾病的风险尚不清晰；③ 大量摄入乳品可能增加前列腺癌和子宫内膜癌风险、降低大肠癌风险；④ 乳品比加工肉和含糖饮料健康，但不如坚果等富含植物蛋白的食物，尚不清楚低脂乳品是否优于全脂乳品；⑤ 牛奶能促进儿童生长和长高，但这一作用既有益处也有风险；⑥ 最佳牛奶摄入量取决于个人的饮食质量。 【主编评语】 《New England Journal of Medicine》发表的这篇综述文章，归纳了与牛奶和乳制品有关的健康益处和可能的风险的证据，描述了牛奶摄入量与骨折、肥胖、心血管疾病、过敏和各种癌症风险之间的关系。推荐感兴趣的读者好好读读。（@mildbreeze） 【原文信息】 Milk and Health 2020-02-13, doi: 10.1056/NEJMra1903547 NEJM：特定益生菌可有效预防细菌性阴道病复发New England Journal of Medicine——[70.67] ① 一项随机双盲对照试验中，经甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者，接受卷曲乳杆菌CTV-05（Lactin-V）（152人）或安慰剂（76人）干预11周；② 12周时，两组中分别有30%和45%的受试者细菌性阴道病复发，风险比为0.66；③ 24周时，Lactin-V组的复发风险依然低于安慰剂组（风险比0.73）；④ 79%的Lactin-V组受试者中能检测到卷曲乳杆菌CTV-05；⑤ 两组间不良事件无显著差别；⑥ 甲硝唑阴道凝胶治疗后使用Lactin-V，能显著降低细菌性阴道病的复发率。 【主编评语】 细菌性阴道病可影响15-50%的育龄女性，抗生素治疗后常易复发，迫切需要新的有效疗法。NEJM最新发表的一项随机双盲安慰剂对照2b期临床试验，在228名接受过甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者中，评估了经阴道施用卷曲乳杆菌CTV-05（Lactin-V）预防细菌性阴道病复发的效果。结果表明，经过11周的干预，Lactin-V能有效降低复发率。这应该是继2018年11月两项益生菌临床试验折戟后（查看文章）（查看文章），再次登上NEJM的益生菌临床研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Randomized Trial of Lactin-V to Prevent Recurrence of Bacterial Vaginosis 2020-05-14, doi: 10.1056/NEJMoa1915254 Science重磅综述：菌群分子对早期免疫发育的超强影响Science——[41.037] ① 孕期母体的菌群分子（如LPS）及菌群代谢物（类维生素A、SCFA、次级胆汁酸等），穿过母体的3道屏障（肠道、肝脏解毒、胎盘）后可直接接触胎儿；② 这些微生物分子通过作用于TLR、GPCR、AhR、FXR等多种受体等机制，影响胎儿的免疫系统发育；③ 出生后，母乳及其中的微生物代谢物进一步塑造新生儿的菌群和免疫；④ 新生儿的先天免疫系统与快速增长的共生菌群相互作用，促进长期共生；⑤ 断奶后，来自菌群和食物的新抗原刺激适应性免疫不断成熟。 【主编评语】 这是Science最新发布的“生命早期免疫学”专题中的一篇重磅综述，重点阐述了在从胎儿发育到断奶的生命早期阶段中，菌群分子和代谢产物对免疫发育的影响，值得学习参考。（@mildbreeze） 【原文信息】 Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life 2020-05-08, doi: 10.1126/science.aba0478 Science重磅：全面揭示肿瘤菌群Science——[41.037] ① 分析1526个肿瘤及其邻近正常组织的肿瘤微生物组，包括7种癌症类型（乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤）；② 每种肿瘤都有不同的菌群组成，其中乳腺癌菌群的丰富度和多样性最高；③ 瘤内细菌具有代谢活性，大部分位于细胞内，在癌细胞和免疫细胞中都存在，癌细胞中的细菌可能缺乏细胞壁；④ 瘤内细菌或其预测的功能，与肿瘤类型和亚型、患者吸烟状况和免疫治疗反应之间存在关联，反映了细菌功能与肿瘤微环境间的联系。 【主编评语】 人类肿瘤中存在细菌，但对于这些瘤内细菌，仍有很多未知。《Science》最新发表了来自以色列魏茨曼科学研究所的研究，对7种肿瘤的1500多个样本进行16S测序、免疫组化/免疫荧光等分析，发现肿瘤内的细菌既存在于癌细胞内，也存在于免疫细胞内，而且瘤内菌群的组成会根据肿瘤类型而异，其功能则大多与肿瘤微环境的特点有关。（@mildbreeze） 【原文信息】 The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria 2020-05-29, doi: 10.1126/science.aay9189 Science：新冠病毒感染肠道再添新证Science——[41.037] ① 在体外类器官模型中，研究SARS冠状病毒和新冠病毒的感染性；② 除了感染呼吸道上皮，两种病毒还能有效感染人小肠类器官，并在其中复制增殖；③ 肠上皮细胞及其前体细胞是病毒的主要感染对象（尽管后者的ACE2表达水平大幅低于前者），未见感染杯状细胞和表达嗜铬粒蛋白A的肠内分泌细胞；④ 基因表达分析显示，两种病毒感染均能引起肠上皮细胞的病毒应答程序，但新冠病毒诱导的干扰素反应更强。 【主编评语】 多项证据显示，肠道可能是新冠病毒的潜在感染部位。一方面新冠病毒（SARS-CoV-2）感染细胞的关键受体ACE2在肠上皮高度表达，另一方面很多新冠病毒感染者存在胃肠道症状，并且粪便中能持续检测到病毒RNA。《Science》发表的一项最新研究，采用体外类器官模型，证实了新冠病毒和SARS冠状病毒都能有效感染肠上皮细胞及其前体细胞。这些发现不仅为新冠病毒感染肠道添加了新证据，也表明人肠道类器官可作为研究冠状病毒的体外模型。（@mildbreeze） 【原文信息】 SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes 2020-05-01, doi: 10.1126/science.abc1669 Nature：他汀类药物或能帮助改善肥胖者的肠道菌群健康Nature——[43.07] ① Bact2肠型被认为是与系统性炎症相关的潜在菌群失调肠型；② 纳入欧洲BMIS队列的888人分析粪便宏基因组，发现他汀类药物对菌群组成差异的解释力最大；③ 在不使用他汀的人中，Bact2肠型与BMI正相关，瘦人中仅3.9%为该肠型，而在超重者中增至17.73%；④ Bact2肠型个体的系统性炎症水平，高于基于肥胖状态的预测；⑤ 他汀治疗与Bact2肠型比例降低相关，使用他汀的肥胖者中仅5.88%为Bact2肠型，这一规律在其他数据集和队列中也得到验证。 【主编评语】 此前研究表明，人的肠道菌群或能根据优势细菌的种类，划分为4种肠型。其中Bact2肠型以拟杆菌属占比高、粪杆菌属占比低、微生物密度较低为特征，与系统性炎症和便溏（稀便）存在关联，是潜在的菌群失调肠型。Nature发表的一项最新研究，对欧洲BMIS队列参与者进行了横断面相关性分析，发现Bact2肠型在肥胖人群中明显更加普遍，但在服用他汀类药物（降胆固醇药）的肥胖者中，这一比例从17.7%降到了5.9%。未来需开展随机对照试验，来检验他汀类药物对菌群的组成和健康是否具有调控作用。（@mildbreeze） 【原文信息】 Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis 2020-05-06, doi: 10.1038/s41586-020-2269-x Nature：易感基因突变会不会引起神经炎症，肠道菌群或有决定性作用Nature——[43.07] ① C9orf72缺陷小鼠在不同动物房（H和B）饲养时，其生存率、炎症和自身免疫表型有明显区别，与肠道菌群的差异有关；② 与病情轻、生存久的B鼠相比，病情重、生存短的H鼠的菌群多样性较低，一些微生物的丰度也不同，H鼠粪便的免疫刺激性更强；③ 长期使用抗生素能预防和抑制H鼠的炎症和自身免疫表型，粪菌移植试验也支持肠道菌群的调控作用；④ 肠道菌群可调节外周免疫细胞对脊髓的浸润和小神经胶质活化，从而影响C9orf72缺陷小鼠的神经炎症。 【主编评语】 C9ORF72基因的一种六碱基重复序列突变，是肌萎缩性侧索硬化症（ALS，又称渐冻症，一种神经退行性疾病）中最为常见的基因变异，易引起神经炎症。然而，并非所有携带该基因突变的人都会罹患ALS或相关疾病，提示环境因素在疾病发病中有重要作用。《Nature》发表的一项最新研究表明，在C9orf72缺陷型小鼠中，肠道菌群是系统和神经炎症的关键调节因素。这些发现再一次揭示了肠道菌群与遗传风险因素的相互作用对于疾病易感性和疾病进展的影响。去年《Nature》发表的另一项研究也探究了肠道菌群与ALS的关联（查看文章），有兴趣的读者不妨两篇一起读读。（@mildbreeze） 【原文信息】 C9orf72 suppresses systemic and neural inflammation induced by gut bacteria 2020-05-13, doi: 10.1038/s41586-020-2288-7 Nature：肠道派氏结生发中心的BCR选择和亲和力成熟Nature——[43.07] ① 用高通量方法分析B细胞的V(D)J重组和体细胞超突变（SHM）谱，研究小鼠肠道派氏结（PP）生发中心（GC）的B细胞受体（BCR）库；② 鉴定出一类在不同小鼠的PP GC中均大量扩增的共有的BCR克隆型（大多在免疫球蛋白重链中有典型的CDR3），以及这些克隆型中被反复选择的SHM；③ 这些共有的克隆型中有些依赖于肠道菌群，并编码对细菌聚糖的反应抗体，而有些则与肠道菌无关；④ BCR在肠道PP GC中受到来自菌群和非菌群抗原的筛选，并经历亲和力成熟。 【主编评语】 在淋巴结中，生发中心（GC）是B细胞受训、增殖的场所。初级B细胞在GC中经历由抗原驱动的B细胞受体（BCR）亲和力成熟，从而能产生具有高亲和力的特异性抗体来对抗病原体。不同于大部分短暂存在的GC，肠道中的派氏结（PP）由于长期与各种来自微生物和食物等的抗原打交道，而形成了长期存在的生发中心（PP GC），但目前人们对于PP GC中的BCR库的了解还非常有限。Nature发表的一项最新研究对小鼠PP GC中的BCR库进行了深入分析，为肠道抗原引起的BCR克隆型选择以及由抗原驱动的BCR亲和力成熟，提供了证据。（@mildbreeze） 【原文信息】 BCR selection and affinity maturation in Peyer’s patch germinal centres 2020-05-06, doi: 10.1038/s41586-020-2262-4 Nature：间充质微环境调控大肠癌发生Nature——[43.07] ① 发现肠间质中一群表达环氧酶2（Ptgs2）的成纤维细胞，可将花生四烯酸加工成高度不稳定的前列腺素E2（PGE2）；② 成纤维细胞中敲除Ptgs2抑制肿瘤发生；③ PGE2促进Sca-1+干细胞增殖，Hippo通路效应蛋白Yap驱动再生/致瘤程序；④ Yap对Sca-1+细胞扩增和肿瘤早期发生是必需的，并可定位于小鼠和人腺瘤细胞核中；⑤ PGE2通过受体Ptger4促进Yap去磷酸化、核移位和转录；⑥ 上皮细胞敲除Ptger4导致干细胞再生重编程，抑制Sca-1+细胞扩增和散发肿瘤发生。 【主编评语】 肠癌的发生是一个概率性的过程，它取决于隐窝中突变上皮干细胞和正常上皮干细胞之间的竞争。肠道干细胞与多变且特征尚不明确的间充质细胞网络密切相关。 然而，突变干细胞的生理间充质微环境是否影响肿瘤的发生仍不清楚。最新发表在Nature的研究表明，结直肠癌（CRC）的发生是由间充质生态位调控，并揭示其调控机制，即一群罕见的表达Ptgs2的纤维母细胞通过可给药的PGE2-Ptger4-Yap信号轴对致瘤干细胞进行旁分泌控制。（@Lexi） 【原文信息】 Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche 2020-04-01, doi: 10.1038/s41586-020-2166-3 Nature：IBD风险相关增强子的作用机制Nature——[43.07] ① 染色体11q13.5上的一个远端增强子在CD4+ Treg中发挥作用；② 该增强子招募转录因子STAT5及NF-κB，以介导lrrc32基因的表达，后者编码糖蛋白A为主的重复序列（GARP）；③ 敲除该增强子的小鼠的Foxp3+ Treg中缺失GARP的表达，并无法抑制诱导的结肠炎；④ 人Treg中，该增强子与lrrc32基因的启动子区域结合，增强子的风险变异（rs11236797）与组蛋白乙酰化修饰减少及GARP表达降低相关；⑤ CRISPR驱动的基因激活作用于rs11236797附近促进GARP表达。 【主编评语】 许多与自身免疫疾病及过敏性疾病相关的遗传变异集中在增强子区域，但大多数疾病相关增强子的功能尚未明确。染色体11q13.5上的基因多态性与克罗恩病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、哮喘等相关。来自Nature上发表的一项最新研究，在染色体11q13.5上鉴定出一个IBD风险相关的远端增强子，并发现了该增强子的作用机制：在CD4+ Treg中，该增强子通过招募转录因子STAT5及NF-κB，增强GARP蛋白的表达，以起到抑制结肠炎的作用。敲除该增强子的小鼠的Foxp3+ Treg缺失抑制结肠炎的能力，而在人Treg中，位于该增强子中的一个IBD相关SNP——rs11236797与GARP的表达降低相关。该研究提示，GARP或是治疗IBD的潜在靶点。（@szx） 【原文信息】 A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells 2020-05-13, doi: 10.1038/s41586-020-2296-7 Cell：生酮饮食改变肠道菌群，减少肠道Th17Cell——[36.216] ① 分析住院病人4周正常饮食+4周生酮饮食（KD）期间的粪便样本，发现KD明显改变了肠道菌群的结构和代谢物，放线菌（及其中的双歧杆菌属）和厚壁菌减少、拟杆菌增多；② 在小鼠中，KD和高脂饮食（HFD）对菌群组成有不同影响，KD的独特性主要体现在双歧杆菌的耗竭；③ 体外和小鼠试验显示，KD诱导产生的酮体部分驱动了菌群的变化，β-羟基丁酸能选择性的抑制双歧杆菌生长；④ 限菌小鼠试验表明，KD相关肠道菌群能减少促炎的肠道Th17细胞。 【主编评语】 极低碳水高脂的生酮饮食（KD）是比高脂饮食（HFD）更极端的饮食模式，可用于干预特定疾病。KD可引起酮体生成，从而改变身体的能源类型，但人们并不清楚酮体如何影响宿主-菌群互作。《Cell》最新发表了来自美国加州大学旧金山分校的Peter J. Turnbaugh团队的研究，通过人体干预试验+小鼠模型试验，揭示了KD对肠道菌群的影响和机制，以及相关的免疫调节作用。他们发现，KD与HFD对肠道菌群的改变是有明显差异的。KD的独特性在于，其诱导生成的酮体能选择性的抑制肠道内的双歧杆菌，从而减少肠道固有层中有促炎作用的Th17细胞。这些发现强调了宿主与微生物间的化学对话，在介导饮食干预功效中的重要性。（@mildbreeze） 【原文信息】 Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells 2020-05-20, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.027 Cell：菌群调控树突状细胞免疫功能的新机制Cell——[36.216] ① 对无菌小鼠的分析表明，共生菌群能通过模式识别受体信号控制浆细胞样树突细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN-I）；② IFN-I激活常规树突细胞（cDC）的IFN受体（IFNAR）信号，使cDC处于一种呈现独特的转录、表观遗传和代谢特征的基础状态，能对微生物刺激作出有效反应（释放细胞因子、启动T细胞应答）；③ 但这种作用是一把双刃剑，处于这种状态的cDC也可引起对无害外周抗原的T细胞应答；④ 敲除IFNAR使得cDC变得“迟钝”，无法响应激活信号。 【主编评语】 共生菌群对免疫的调控作用是备受关注的研究领域，尽管有大量的研究积累，人们对于菌群如何调控免疫细胞功能的认知仍然有限。Cell发表的一项最新研究表明，菌群能控制浆细胞样树突细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN-I），这种IFN-I信号就像一种开关，能调控其信号接受者——常规树突细胞（cDC）的反应性，使cDC处于一种“时刻准备应对病原体入侵”的基础状态；但这种有益功能也是有代价的，因为处于这种状态的cDC能在失去免疫耐受制衡时引起对无害抗原的不必要的T细胞应答。这些发现为阐释动物如何适应其微生物环境并平衡相关免疫功能的问题，提供了新的见解。（@mildbreeze） 【原文信息】 Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells 2020-05-06, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.022 Cell：肠道Treg如何发生母婴传递？Cell——[36.216] ① RORγ+ Treg在结肠Treg中的占比在不同小鼠品系间存在差异，能通过母系发生多代传递；② RORγ+ Treg的“设定值”主要取决于小鼠生命早期的养母（而非遗传、表观遗传或特定菌群），并在之后保持稳定，抵抗菌群和细胞因素的扰动；③ 肠道IgA的产生及其包被共生菌的水平，与RORγ+ Treg负相关，且也能发生母系传递；④ 孕晚期母鼠肠道的产IgA浆细胞增多，且能从肠道迁移至乳腺，通过乳汁IgA影响仔鼠肠内的IgA水平，决定了仔鼠RORγ+ Treg数量。 【主编评语】 免疫存在遗传性，但这种遗传性并不局限于基因，近年研究表明表观遗传和菌群也参与其中。结肠中，表达RORγ的调节性T细胞（RORγ+ Treg）有控制炎症、抑制自身免疫反应等重要作用，这些细胞在生命早期可被细菌抗原诱导分化，然而，菌群的这种诱导作用似乎存在一个设定好的范围和天花板。这种“设定值”是如何产生的？《Cell》最新发表了来自哈佛医学院的重磅研究，在小鼠中揭示了决定稳态下的结肠RORγ+ Treg数量的一种跨代传递模式，能通过母亲传给后代。机制上，肠道中的RORγ+ Treg与IgA之间存在彼此抑制的关系，母鼠的RORγ+ Treg“设定值”能通过肠-乳腺轴反映在乳汁IgA含量上，从而通过乳汁IgA影响仔鼠肠道中IgA对共生菌的结合情况，进而决定了仔鼠的RORγ+ Treg数量。几个月前Nature发表的一项研究，报道了母鼠菌群诱导的IgG能通过母乳传递并保护后代抵抗感染（查看文章），这两项研究对于深入理解免疫的母婴传递，特别是母源抗体和“肠-乳腺轴”的作用，有重要参考价值。（@mildbreeze） 【原文信息】 An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint 2020-05-12, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.030 Cell：描绘人肠内分泌细胞的mRNA和分泌蛋白质组的高分辨率图谱Cell——[36.216] ① 不同肠段的类器官中诱导人肠内分泌细胞（EEC）分化的关键转录因子NEUROG3的表达，48h后成功获得肠段区域特异的EEC；② 基因编辑技术标记出人十二指肠、回肠和结肠EEC分泌的十种激素；③ 单细胞测序绘制人EEC图谱，其中分泌TPH1的肠嗜铬细胞最多，是最常见的EEC亚型，个别EEC亚型携带多种EEC激素受体；④ 人和小鼠的EEC图谱在激素、感知受体和转录因子等有差异；⑤ 分泌素诱导GLP-1产生表明EEC间通讯；⑥ 近、远端小肠类器官分泌的激素种类不同。 【主编评语】 肠内分泌细胞（EEC）可感知肠道内容物并释放激素，调节胃肠道活动、全身代谢和食物的摄入。但EEC总体数量少且没有相关体外模型，对EEC各亚型及其分泌产物的研究具有挑战。近期发表在《Cell》的文章，创建了体外类器官诱导产生肠段特异性EEC和基因编辑标记EEC分泌激素的技术，绘制出人EEC表达图谱和分泌蛋白质组图谱，为深入了解人EEC的发育和功能提供了宝贵资料。（@爱的抉择） 【原文信息】 High-Resolution mRNA and Secretome Atlas of Human Enteroendocrine Cells 2020-05-13, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.036 Nature Reviews：细菌——活性天然产物的生物工厂（综述）NATURE REVIEWS CHEMISTRY——[30.628] ① 细菌可产生与代谢相关的多种酶和代谢物，这些产物广泛应用于细菌的生存环境和人类工业、农业及医疗领域；② 细菌的次级代谢物随细菌演化不断优化与生物靶标的互作，其化学结构多样性远超过合成的化合物；③ 细菌的次级代谢物由基因组内的基因编码，靶向背景清楚基因的方法可调节细菌代谢；④ 异源表达促进了新型衍生物的产生；⑤ 工程化生物合成可通过定向进化和靶向基因工程（突变合成和位点特异性诱变、生物合成途径重组和从头合成）来实现。 【主编评语】 细菌是活性天然产物的重要来源。细菌通过多样化的生物合成途径，产生多种多样的初级和次级代谢产物，这些代谢产物不仅对细菌的生存至关重要，同时也是人类的资源宝库。《Nature Reviews Chemistry》近期发表的长篇综述，详细介绍了细菌作为“生物工厂”在不同领域的应用，讨论了多样化的细菌次级代谢产物及其生物合成途径，论述了用细菌靶向基因工程技术生产生物活性化合物的最新进展。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bacteria as genetically programmable producers of bioactive natural products 2020-03-23, doi: 10.1038/s41570-020-0176-1 Nature Reviews：抗抑郁药治疗IBD的前景（观点）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57] ① IBD治疗药物（包括靶向TNF、细胞因子的生物药及非甾体类抗炎药）可改善IBD患者的抑郁及焦虑；② 抗抑郁药也可能通过改善肠-脑互作异常（DGBI）以缓解IBD患者的肠道炎症；③ 常用于DGBI的抗抑郁药有：三环类抗抑郁药（TCA），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；④ 未来抗抑郁药在IBD中的应用可能有：控制心理并发症、控制肠道并发症、减少慢性疼痛、提高睡眠质量、减轻炎症。 【主编评语】 越来越多的研究开始关注肠-脑轴在慢性胃肠道疾病中的作用，抗抑郁药物可能在治疗心理疾病的同时对胃肠道症状有改善作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspective文章，总结了现有抗抑郁药物的作用机制，列举了可能用于IBD治疗的抗抑郁药物，并展望了未来抗抑郁药物在治疗IBD中的潜在应用。（@szx） 【原文信息】 Antidepressants in inflammatory bowel disease 2020-02-18, doi: 10.1038/s41575-019-0259-y Nature Reviews：一文读懂克罗恩病（综述）Nature Reviews Disease Primers——[32.274] ① CD的环境风险因素包括吸烟、维生素D缺乏、抗生素使用等，风险基因包括NOD2、IL23R等；② CD发病机制复杂，肠道屏障功能异常、免疫应答失调、菌群紊乱等均参与其中；③ CD患者伴随多种系统性临床表型与并发症，受累部位包括皮肤、眼睛、关节、呼吸道及神经等；④ 应在确诊后8-10年开始，通过色素内镜或结肠镜检查对CD患者进行严密监测；⑤ 应根据疾病进展风险进行患者分层以制定治疗策略；⑥ 生理、心理、社会经济等多种因素影响CD患者的生活质量。 【主编评语】 克罗恩病（CD）是一种以胃肠道慢性炎症为特征的IBD，近年来全球范围内的CD发病率不断提升。Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细阐述了CD的风险因素、发病机制及临床表现，并对CD的诊断、治疗、预后监测及管理进行了介绍，同时展望了未来应如何综合各种预后因素及监测方式对CD患者进行个性化管理。（@szx） 【原文信息】 Crohn’s disease 2020-04-02, doi: 10.1038/s41572-020-0156-2 Cell子刊：癌症患者如何吃？（综述）Cancer Cell——[23.916] ① 调节膳食营养素会以不同方式影响不同的癌症，建议将选择性养分限制而非热量限制作为替代治疗目标；② 癌症治疗过程中应平衡脂肪和碳水化合物的摄入，高脂肪低碳水的生酮饮食与癌症的延迟进展有关；③ 饮食中特定氨基酸含量或比整体蛋白质水平更重要；④ 限制某些维生素（如B12 、B9）摄取、增加某些营养素（如甘氨酸、甘露糖）循环水平或可抑制肿瘤生长；⑤ 肿瘤微环境和局部营养有效性（取决于肿瘤所在组织）对肿瘤的发展和治疗反应影响深远。 【主编评语】 调节饮食可以提高患者对癌症治疗的反应，这一概念对许多患者极具吸引力。对癌症代谢的深入研究强调了营养供应对肿瘤生长和治疗反应的重要性。癌症表现出不同的代谢需求，受到组织起源、微环境和遗传学等因素的影响。因此，饮食调节需要与癌症和治疗的具体特征相匹配，这是一种精确的方法，需要对癌症代谢弱点的机制有详细的了解。（@Lexi） 【原文信息】 Dietary Approaches to Cancer Therapy 2020-05-14, doi: 10.1016/j.ccell.2020.04.005 Nature子刊：菌群塑造化疗诱导的大肠癌免疫监视Nature Medicine——[30.641] ① 在结肠癌（CC）患者和小鼠模型中，回肠上皮细胞死亡诱导的免疫反应和滤泡辅助T（TFH）细胞积累与预后相关，并受回肠菌群的影响；② 在CC小鼠中，抑制IEC细胞凋亡会削弱化疗诱导的免疫监视；③ 针对CC的保护性免疫应答，与回肠处的脆弱拟杆菌和丹毒丝菌科相关；④ 在这些共生菌存在时，凋亡的回肠IEC以依赖于IL-1R1和IL-12的方式激活PD-1+ TFH细胞；⑤ 回肠菌群对化疗和PD-1阻断治疗效果的影响，独立于微卫星不稳定性情况。 【主编评语】 结肠癌（CC）的预后取决于肿瘤浸润的淋巴细胞，包括滤泡辅助T（TFH）细胞，以及化疗诱导的免疫反应效果。目前尚不清楚肠道微生物是否有助于诱导TFH细胞驱动的免疫反应。最新发表在Nature Medicine的研究发现，在CC患者和结肠癌小鼠模型中，回肠内微生物组可塑造回肠上皮细胞的免疫原性，并辅助激活TFH细胞免疫应答。该研究成果表明，免疫原性回肠细胞凋亡有助于提高CC化疗的预后。（@Lexi） 【原文信息】 Chemotherapy-induced ileal crypt apoptosis and the ileal microbiome shape immunosurveillance and prognosis of proximal colon cancer 2020-05-25, doi: 10.1038/s41591-020-0882-8 于君团队：肠道细菌可影响阿司匹林的抗大肠癌作用Gastroenterology——[19.233] ① 在两种结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林可减小抗生素处理后（而非菌群正常）小鼠的结直肠肿瘤数量及负荷；② 抗生素处理后小鼠的血清阿司匹林水平高于常规小鼠；③ 球形芽孢杆菌可降解阿司匹林，喂食球形芽孢杆菌可降低血清阿司匹林水平；④ 阿司匹林剂量和结直肠癌发展呈负相关，但球形芽孢杆菌的丰度增加可破坏这种关联；⑤ 喂食阿司匹林小鼠的粪便中，有益菌（双歧杆菌和乳杆菌）富集，致病菌（Alistipes finegoldii和脆弱拟杆菌）减少。 【主编评语】 肠道菌群变化影响结直肠癌发展及药物代谢。来自香港中文大学的于君团队在Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在接受过抗生素处理的结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林可抑制肿瘤发生发展；但在未接受抗生素处理的结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林则无类似的抗癌作用。另外，相比于菌群正常化的小鼠，无菌小鼠在阿司匹林处理后，结直肠癌的发展可被显著抑制。机制上，肠道菌群中的球形芽孢杆菌（Lysinibacillus sphaericus）可降解阿司匹林，消除阿司匹林通过改善肠道菌群而发挥的抗癌作用。（@szx） 【原文信息】 Aspirin Reduces Colorectal Tumor Development in Mice and Gut Microbes Reduce its Bioavailability and Chemopreventive Effects 2020-05-05, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.004 香港中文大学团队：新冠患者的肠道菌群特征Gastroenterology——[19.233] ① 纳入15例新冠患者，分析住院期间的粪便宏基因组，并与6例普通肺炎和15例健康对照进行对比；② 与健康人相比，新冠患者住院期间的粪便菌群中机会致病菌增多、有益微生物减少，这种菌群失调可持续至咽拭子转阴和呼吸道症状消退后；③ 疾病程度与基线时的粪芽孢菌属、多枝梭菌、哈氏梭菌丰度正相关，与普氏粪杆菌负相关；④ 能降低鼠肠道ACE2表达的Bacteroides dorei、多形拟杆菌、马赛拟杆菌和卵形拟杆菌，与患者粪便新冠病毒的载量负相关。 【主编评语】 新冠病毒能感染胃肠道，但与肠道菌群的关联并不清楚。香港中文大学Siew C .Ng和Paul K.S. Chan与团队在《Gastroenterology》发表的一项新研究，揭示了COVID-19患者住院期间的肠道菌群特征，及其与疾病程度和粪便病毒载量的关联。这些发现提示，靶向调节肠道菌群或许是改善COVID-19的新思路。（@mildbreeze） 【原文信息】 Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization 2020-05-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.048 健康与疾病中的菌群-免疫互作（综述）Cell Research——[17.848] ① 稳态下，菌群通过配体（TLR及NOD配体）与代谢产物（短链脂肪酸等）直接作用于肠上皮细胞及肠道免疫细胞；② Foxp3+ Treg与Tfh细胞及Th17细胞共同作用，调节B细胞分泌IgA，以调节共生菌群的组成及定殖区域；③ 菌群及代谢产物从肠道向其它肠外器官的易位可诱导组织特异性局部免疫应答；④ 在环境因素与遗传因素的影响下，菌群-免疫互作的失调促进多种免疫相关疾病的发生发展及药物治疗效果，包括IBD、类风湿关节炎、心血管代谢疾病、癌症等。 【主编评语】 菌群与宿主免疫系统之间存在多种方式的互作，菌群在宿主的先天性与适应性免疫系统的训练与发育中发挥关键作用，而免疫系统也在宿主-菌群共生稳态的维持中扮演了重要角色。Eran Elinav团队在Cell Research上发表的一篇最新综述文章，详细阐述了在稳态下的菌群-免疫互作机制（包括菌群与肠外器官的免疫系统的互作机制），以及对菌群稳态的破坏可能如何影响免疫系统。同时，该综述进一步讨论了菌群-免疫互作的失调在各种免疫相关疾病的发生发展中的作用机制，并展望了菌群-免疫互作研究中面临的挑战与容易陷入的误区。（@szx） 【原文信息】 Interaction between microbiota and immunity in health and disease 2020-05-20, doi: 10.1038/s41422-020-0332-7 赵伟、张烽团队：肠道菌群如何影响功能食品和药物的生物利用度？（综述）Microbiology and Molecular Biology Reviews——[15.255] ① 肠道菌群调节母体化合物（PC）生物利用度有4条路径；② 菌群可将无效或低效的PC代谢为有生物活性化合物，非母体化合物（NPC）可促进有益菌代谢PC产生有益物质，也可调节菌群以减少PC产生的有害物质，特定细菌能将PC降解为无生物活性的代谢物；③ 通过体外发酵或化学合成得到有益菌群代谢物后直接给药，移植有益菌， 用益生元等富集有益菌、抑制有害菌，移植能产生有益代谢物的工程菌等方法，或能用于提高功能食品和药物的生物利用度。 【主编评语】 如何提高药物的生物利用度一直是药学领域一个重要的命题。人们经常发现许多功能食品和药物（尤其是中药）虽然效果明显，但生物利用度并不高。近年来肠道菌群研究的发展为解释这一矛盾现象提供了可能。《Microbiology and Molecular Biology Reviews》最新发表了来自江南大学及江南大学附属医院的赵伟、张烽团队的综述文章，从肠道菌群影响功能食品和药物生物利用度的角度，重新诠释了经常发生的疗效和生物利用度之间不匹配的可能机制，提出了肠道菌群参与调节母体化合物（parent compounds）生物利用度的4条路径，并针对性的提出了通过调节肠道菌群提高功能食品和药物生物利用度的4条解决方案。该综述为新食品功能因子和药品的开发和利用提供了新思路，食品和药品生物利用度的概念与理论或被重新定义和丰富。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bioavailability Based on the Gut Microbiota: a New Perspective 2020-04-29, doi: 10.1128/MMBR.00072-19 金梅林等：肠道里特定双歧杆菌保护小鼠抵抗流感Genome Biology——[14.028] ① 移植流感感染后存活的小鼠粪菌，能显著增强经抗生素处理的受体小鼠对流感的抵抗力；② 流感感染引起小鼠肠道菌群变化，其特征依感染结局而异，相比死亡和对照小鼠，存活小鼠感染后，肠道菌群中的假长双歧杆菌和动物双歧杆菌显著增加；③ 单独口服动物双歧杆菌或与假长双歧杆菌联用，可提高抗生素处理和无菌小鼠的流感抗性；④ 动物双歧杆菌通过几种特定的代谢分子介导抗流感作用，小鼠口服缬氨酸或腹腔注射辅酶A具有抗流感作用。 【主编评语】 近年研究显示，肠道菌群可能通过调节宿主免疫应答，来影响宿主对流感的抵抗力。《Genome Biology》最新发表了来自华中农业大学金梅林团队、陈玲玲团队与诺禾致源团队的合作研究，采用半致死剂量的H7N9流感病毒感染小鼠，对600多份样品进行16s测序以及170多份样品进行宏基因组测序，分析不同感染结局（存活vs死亡）的小鼠的肠道菌群组成和功能，以及粪菌移植等试验，揭示出与流感感染严重程度密切相关的肠道菌群变化特征，发现在流感感染后数量增多的动物双歧杆菌等肠道菌及其相关的特定代谢物具有抗流感作用。同时，利用共现网络分析与随机森林分析建立了一种在预测流感感染小鼠的预后/严重程度方面具有诊断潜力的模型，表明动物双歧杆菌等肠道菌或许能用于预防流感和作为流感预后的标志物。这些发现进一步阐释了肠道菌群与流感感染及其预后的关系，相关研究方法也值得专业人士参考。（@mildbreeze） 【原文信息】 Influenza infection elicits an expansion of gut population of endogenous Bifidobacterium animalis which protects mice against infection 2020-04-28, doi: 10.1186/s13059-020-02007-1 肠道菌群与肠上皮屏障和肠道免疫的密切关系（综述）Annual Review of Immunology——[21.429] ① 肠上皮细胞提取由细菌代谢物、细菌成分和细菌本身构成的肠道菌群信号，调节肠黏膜屏障并向固有层免疫细胞传递，适应肠道环境变化；② 肠上皮细胞通过物理和化学屏障隔离肠道菌群和宿主免疫细胞，避免过度免疫反应，维持共生关系；③ 肠道菌群通过代谢物及致病菌成分调节宿主免疫防御和耐受，指导先天性及适应性免疫功能成熟，维持肠道稳态；④ 肠道免疫细胞可以直接或间接的影响肠道菌群，通过免疫反应调整肠道菌群组成、多样性和转移。 【主编评语】 肠道内稳态依赖于肠道菌群、肠道屏障和免疫系统的良性互作，肠道菌群失衡和免疫功能紊乱与IBD、过敏性疾病、代谢性疾病、神经疾病等多种疾病密切相关。《Annual Review of Immunology》发表综述，重点讨论了肠道菌群与肠上皮细胞及肠道免疫细胞之间的相互作用，详细介绍了肠上皮细胞和免疫细胞对肠道共生菌群和病原体信号的识别，肠上皮屏障作用以及免疫系统对肠道共生菌群的塑造功能等，为研究疾病的发病机制及治疗策略提供思路。（@迟卉） 【原文信息】 Interaction Between the Microbiota, Epithelia, and Immune Cells in the Intestine 2020-04-30, doi: 10.1146/annurev-immunol-070119-115104 Cell子刊：共生菌群如何帮助宿主对抗病原体感染（综述）Molecular Cell——[14.548] ① 稳态下，共生菌群通过多种机制诱导定殖抗性以帮助宿主对抗病原体感染；② 包括：促进肠上皮细胞的粘液分泌，以IL-10依赖性方式上调紧密连接蛋白表达，刺激抗菌肽产生及宿主免疫应答，竞争营养及生态位，分泌细菌素、短链脂肪酸、次级胆汁酸等起直接抑制作用；③ 相应的，病原体也进化出多种机制对抗定殖抗性，包括外排泵、降解酶及细菌分泌系统等；④ 在细菌之外，肠道真菌、病毒及寄生虫的定殖也可通过诱导宿主免疫应答以抑制病原体入侵。 【主编评语】 Molecular Cell上发表的来自Eran Elinav团队的综述文章，详细介绍了在病原体感染过程中，共生菌群如何通过多种直接或间接的方式诱导宿主的定殖抗性，以对抗病原体感染，重点总结了菌群对免疫系统的调控以抑制病原体入侵的机制。最后讨论了通过菌群移植、益生菌/益生元、饮食干预、噬菌体疗法等方式干预菌群对抗感染性疾病的潜在可能。（@szx） 【原文信息】 Immune-Microbiota Interplay and Colonization Resistance in Infection 2020-03-23, doi: 10.1016/j.molcel.2020.03.001 微生物及其产物胆汁酸如何影响抗肿瘤免疫（综述）Immunological Reviews——[11.292] ① 肠道菌群通过影响可调节激素分泌和免疫代谢的胆汁酸（BA）池参与宿主的生理活动；② 肠道菌群及其产物BA是减肥手术效用的潜在机理之一，或是肥胖相关的三阴性乳腺癌的介质之一；③ 肠道外组织的菌群及其产物BA或参与癌症进程，如消除梭菌属XIV、增加初级胆汁酸和降低次级胆汁酸可减缓小鼠肝癌进展；④ BA或其受体可调节巨噬细胞、树突细胞和髓源性抑制细胞等免疫细胞，促进抗癌免疫反应；⑤ BA受体和菌群及其代谢物或是未来癌症治疗的新靶点。 【主编评语】 Immunological Reviews的这篇综述讨论了肠道内外菌群、胆汁酸池和肥胖对抗肿瘤免疫的影响。以梭菌属为主的肠道菌群可将初级胆汁酸水解为次级胆汁酸，而不同胆汁酸可通过其位于全身各处的受体（如G蛋白耦合胆汁酸受体和法尼醇X受体）影响免疫系统，进而影响癌症进展。因此胆汁酸受体是备受关注的治疗癌症的新型靶点。本文提及的一项研究结果很有趣：虽然已知肥胖增加癌变几率，尤其降低诸如三阴性乳腺癌的生存率，但有数据发现患有黑色素瘤和非小细胞肺癌等肥胖患者在进行癌症免疫治疗时生存几率更高，因此建议考虑根据BMI或腰臀比细分患者接受免疫治疗。最后作者认为目前关于使用益生菌治疗人类乳腺癌无效的现状可能是由于其无法重塑组织功能，而美国国立卫生研究院已开始关注涉及菌群的癌症治疗手段的研究。（@潇洒小姐陈???） 【原文信息】 Microbiome, bile acids, and obesity: How microbially modified metabolites shape anti‐tumor immunity 2020-04-22, doi: 10.1111/imr.12856 Cell子刊：多组学研究揭秘为何禁食能促进健康长寿Cell Metabolism——[22.415] ① 小鼠分为低脂低糖饮食组和高糖组，组内又分为随意进食、每天一餐（禁食12h）及热量限制组（CR，禁食20h），基于肝脏和血清样本进行多组学分析；② 基于甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢轴形成的单碳、蛋氨酸和硫途径，是两种禁食模式促长寿相关的关键代谢枢纽，相关通路主要与解毒、分子周转、修复和合成等功能有关；③ SCFA（丙酸和丁酸）代谢和必需PUFA（亚油酸和亚麻酸）代谢，是CR中的关键通路；④ 在猴子模型中也有相似的发现。 【主编评语】 此前研究表明（查看文章），禁食的时长和热量限制（而非饮食结构）对寿命有主要影响。发表在《Cell Metabolism》上的一项后续研究，基于血液和肝脏样本的转录组和代谢组数据，重点探究了不同的饮食结构（高糖饮食和低糖低脂饮食）以及不同的进食模式（正常进食、每日一餐以及热量限制）下，与健康和长寿相关的共同的代谢和信号通路，这些通路或可作为靶点用于促进健康老化。（@兵兵） 【原文信息】 Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice 2020-05-15, doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.018 哈尔滨医科大学：少吃晚餐，多吃早餐或对糖尿病患者有益Diabetes Care——[15.27] ① 2003-2014年间，纳入4699名糖尿病患者，记录并计算晚餐与早餐之间摄入的能量及宏量营养素的差值；② 截止至2015年，共有913名患者死亡（269名为糖尿病相关，314名为心血管疾病相关）；③ 校正潜在干扰因素后，相比于晚餐与早餐差值最小的受试者，晚餐与早餐的差值最大的受试者的糖尿病相关死亡风险更高，心血管疾病相关死亡风险也更高；④ 将晚餐摄入能量的5%用早餐替代，可分别降低4%及5%的糖尿病及心血管疾病死亡风险。 【主编评语】 来自哈尔滨医科大学的李颖团队与孙长颢团队在Diabetes Care上发表的一项研究，对近5000名糖尿病患者的饮食情况进行分析，发现晚餐与早餐之间摄入的能量及宏量营养素差值越大（即晚餐吃得多，早餐吃得少），糖尿病死亡风险及心血管疾病死亡风险越高，提示糖尿病患者在一天中所摄入能量不变的情况下，应该多吃早餐，少吃晚餐。（@szx） 【原文信息】 The Association of Energy and Macronutrient Intake at Dinner Versus Breakfast With Disease-Specific and All-Cause Mortality Among People With Diabetes: The U.S. National Health and Nutrition Examination Survey, 2003–2014 2020-04-04, doi: 10.2337/dc19-2289 多吃水果蔬菜或可预防心脏损伤Annals of Internal Medicine——[19.315] ① 326名受试者（平均年龄45.2岁）随机分为3组，分别摄入对照饮食、富含水果蔬菜的饮食及DASH饮食，干预持续8周；② 与对照饮食相比，富含水果蔬菜的饮食显著降低了受试者的高密度心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）及N端B型利钠肽原（NT-proBNP），分别降低了0.5ng/L及0.3pg/mL；③ 与对照饮食相比，DASH饮食显著同样降低了受试者的hs-cTnI及NT-proBNP，分别降低了0.5ng/L及0.3pg/mL；④ 两种饮食均未显著改变高敏C反应蛋白的水平。 【主编评语】 DASH饮食可降低血压及LDL胆固醇。《Annals of Internal Medicine》上发表的一项观察性研究，对比分析了不同饮食模式对亚临床心脏损伤标志物的影响，发现富含水果蔬菜的饮食可显著改善部分亚临床心脏损伤标志物的水平，且改善效果与DASH饮食类似。（@szx） 【原文信息】 Associations Between Dietary Patterns and Subclinical Cardiac Injury An Observational Analysis From the DASH Trial 2020-05-19, doi: 10.7326/M20-0336 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，szx，Unbroken，楸楸?，Vera，Lexi，徐硕，王文东，陈国忠，FU 点击阅读过去10天的日报： 06-01 | 益生元之外：植物/杂粮的其他成分如何发挥有益作用？ 05-29 | Science封面重磅：全面揭示肿瘤里的细菌 05-28 | 睡眠如何影响消化健康？《柳叶刀》子刊综述最新进展 |
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