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今天是第2130期日报。
酒精相关组织损伤（综述+一图读懂）Annual Review of Physiology[IF:19.318] ① 过度和频繁饮酒与酒精相关组织损伤和病理改变有关，对多个器官系统具有显著的不利影响；② 酒精和酒精代谢物介导的多器官损伤的主要机制包括氧化应激、炎症和免疫代谢失调、肠道渗漏和微生态失调、细胞死亡、细胞外基质重塑、内质网应激、线粒体功能障碍和表观遗传修饰，这些机制相互交联；③ 酒精介导的肠道微生态失调促进肝脑等器官的行为和生理功能异常改变；④ 此外，酒精会损害宿主的免疫防御机制，增加感染性疾病的发病率和死亡率。 Alcohol-Associated Tissue Injury: Current Views on Pathophysiological Mechanisms 【主编评语】高危饮酒是造成全球卫生保健负担的一个主要因素，并导致可预防的死亡和疾病，包括酒精成瘾、酒精性肝病、心血管疾病、糖尿病、创伤性伤害、胃肠疾病、癌症和胎儿酒精综合症。近期发表于Annual Review of Physiology的一篇综述介绍了目前有关酒精诱导组织损伤的病理生理机制的认识，我们特别将配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@临床营养陈彬林） （向上滑动查看全部） Nature：人肠道细菌的胆汁酸代谢物可调节TH17，或可影响IBDNature[IF:49.962] ① 通过体外培养筛选，鉴定出可将石胆酸（LCA，一种次级胆汁酸）转化为3-oxoLCA并进一步转化为isoLCA的人肠道细菌及细菌酶（3α-羟基类固醇脱氢酶（HSDH）和3β-HSDH）；② 与3-oxoLCA类似，isoLCA也通过结合并抑制RORγt的转录活性来减少TH17细胞分化，给小鼠定植产这2种代谢物的肠菌可降低TH17细胞水平；③ 在炎症性肠病患者中，这2种代谢物及其生物合成所需的3α-HSDH基因的水平显著降低，这些代谢物还与TH17细胞相关基因的表达负相关。 Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites 【主编评语】肠道菌群调控肠道的免疫稳态，并影响宿主免疫细胞的发育和功能。此前研究表明，菌群的胆汁酸代谢产物3-oxoLCA可抑制辅助性T细胞17（TH17）的分化（https://www./papers/read/1033412515），但尚不清楚哪些肠道细菌可以产生这种代谢物，3-oxoLCA与炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病的关系也有待揭示。Nature最新发表的这项研究，对这些问题进行了探索，鉴定出能产生3-oxoLCA和另一种相关胆汁酸衍生物isoLCA的人类肠道细菌，揭示了其合成途径中的关键细菌酶，阐释了其对TH17调控的分子机制以及与IBD的相关性。这些发现拓展了人们对于肠菌-代谢物-宿主免疫相互作用的认知，强调了菌群衍生的胆汁酸代谢物在宿主免疫调控中的重要作用，为IBD等免疫疾病的治疗带来新启示。（@mildbreeze） Nature：真菌对肠道炎症的菌株特异性影响Nature[IF:49.962] ① UC患者的结肠黏膜中，白色念珠菌（Ca）明显增多；② 对分离菌的分析表明，人肠道Ca具有高菌株多样性，其对免疫细胞的破坏力以及在小鼠肠道中诱导TH17和促炎免疫的能力具有菌株特异性；③ 机制上，高破坏力的Ca菌株通过分泌多肽毒素candidalysin（受Efg1-Ece1调控）促进肠道炎症，且该作用依赖于IL-1β，阻断其受体IL-1R可在小鼠中减轻疾病；④ 患者的Ca菌株诱导免疫细胞损伤和IL-1β表达的能力，而非念珠菌属的丰度，可反映患者疾病程度。 Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease 【主编评语】真菌是肠道菌群中不可忽视的成员。在包括炎症性肠病（IBD）在内的多种疾病中，都发现了肠道真菌组成的变化。然而，真菌对宿主健康的影响及其作用机制，人们仍所知甚少。Nature最新发表的这项研究，通过真菌组测序、真菌的培养组学和基因组学、基于CRISPR-Cas9的真菌菌株编辑、体外免疫反应检测和小鼠模型等方法，揭示了溃疡性结肠炎（UC）患者肠道中的优势真菌——白色念珠菌的菌株多样性，及其对宿主肠道免疫调控的机制和菌株特异性，为研究IBD的疾病机理和治疗方法提供了新视角。（@mildbreeze） Cell：黏蛋白唾液酸化增强肠道黏液屏障，促进与菌群和谐共生Cell[IF:41.582] ① ST6唾液酸转移酶在结肠杯状细胞高表达，并可被微生物病原相关分子模式诱导；② ST6对黏蛋白MUC2的唾液酸化可阻碍细菌降解黏蛋白，维持肠道黏液屏障完整性；③ 在小儿IBD患者中鉴定出使ST6酶活受损的ST6基因变异；④ 引入患者的ST6变异使小鼠肠道黏液变薄、菌群入侵增加，对结肠炎更易感；⑤ 并引起肠道菌群失调，过量的丁酸积累抑制了肠干细胞增殖和肠上皮修复；⑥ 口服正常黏蛋白或用Foxo3（介导丁酸对肠干细胞的抑制作用）抑制剂治疗，可改善St6缺陷小鼠的结肠炎。 Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis 【主编评语】肠道黏液层构成了防止细菌入侵的第一道防线，也为菌群提供营养和栖息地，促进宿主-菌群共生。然而，宿主如何控制黏液屏障的完整性以及与菌群的共生关系，这其中仍有很多未知。Cell最新发表了美国NIH吴船团队与合作者的研究，发现由唾液酸转移酶ST6GALNAC1（ST6）介导的黏蛋白唾液酸化（一种糖基化修饰），可保护肠道黏液屏障（防止其被细菌降解），并调控肠道菌群稳态，从而影响宿主对肠道炎症的易感性。这些发现强调了黏液屏障在宿主-菌群共生关系以及肠道炎症性疾病发生发展中的重要性，为炎症性肠病（IBD）等相关疾病的治疗提供了新思路。（@mildbreeze） 西湖大学Cell突破：超毒力艰难梭菌毒素如何损伤肠道？关键受体被锁定Cell[IF:41.582] ① 用CRISPR筛选等方法，确定TFPI是超毒力分支艰难梭菌表达的毒力因子TcdB2和TcdB4的受体；② 用冷冻电镜解析TcdB4-TFPI复合物的结构，并发现TcdB受体结合区的残基变异将TcdB划分为2类，分别识别FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③ 敲除Tfpiβ（TFPI的一种同源异构体）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④ TFPI在肠隐窝高表达，用重组蛋白同时阻断TcdB2/4与TFPI和CSPG4（肠上皮下细胞的TcdB受体）的结合，可有效中和其毒性、阻止对结肠上皮的损伤。 TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile 【主编评语】艰难梭菌引起的肠道感染可导致腹泻甚至严重的结肠炎，TcdB是艰难梭菌引发肠道疾病的主要毒力因子，有多个亚型，其中TcdB1/3/5以FZD为肠上皮受体，而对于致病性强的超毒力分支菌株表达的TcdB2/4，其肠上皮受体尚不明确。Cell最新发表来自西湖大学陶亮、李颜颜与团队的研究成果，鉴定出组织因子途径抑制物（TFPI，一种可存在于细胞表面的抗凝血蛋白）是TcdB2/4的受体，对TFPI-TcdB4互作进行了结构分析，在小鼠模型中揭示了TFPI的病生理意义，并表明其阻断剂可保护小鼠抵抗艰难梭菌TcdB对肠上皮的损伤。这些发现揭示了艰难梭菌感染的新的致病机理，为其治疗提供了新方法。（@mildbreeze） Cell：肠球菌中的强效细胞毒素Cell[IF:41.582] ① 从全球的屎/粪/海氏肠球菌分离株中，鉴定出一个肠球菌属成孔毒素家族（Epx）；② 结构研究显示，Epx是小β桶成孔毒素的一个分支，以β桶为顶部结构域，形成同源八聚体孔；③ 全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，MHC/HLA-I是Epx2/3的受体，Epx可结合人HLA-I以及马、牛和猪（而非小鼠）的MHC-I；④ 暴露于促HLA/MHC-I表达的IFN-γ，使人细胞系和肠道类器官对Epx的毒性变得敏感；⑤ Epx2+ 屎肠球菌菌株通过Epx2的毒性，损伤人免疫细胞（PBMC）和肠道类器官。 Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors 【主编评语】肠球菌是广泛存在于人和其他动物肠道中的一类细菌，也是引起多重耐药菌感染的祸首。然而，此前尚未在肠球菌属中发现特异性靶向人类和动物细胞的强效蛋白类毒素家族。Cell最新发表来自哈佛医学院Min Dong团队与合作者的研究，发现并解析了肠球菌属细菌中表达的一种新型成孔毒素家族，揭示了其结构特征、细胞受体和细胞毒性。（@mildbreeze） 王军+陈义华NBT突破：用人工智能大规模挖掘人肠道菌群中的抗菌肽Nature Biotechnology[IF:54.908] ① 结合3种自然语言处理神经网络模型（LSTM、Attention和BERT），建立一个从序列数据中挖掘抗微生物肽（AMP）的流程，准确率>90%；② 将该方法用于人肠道宏基因组数据，结合宏蛋白质组数据过滤，以及与肠菌的相关性网络分析，鉴定出241个候选AMP；③ 通过化学合成得到216个新型肽，证实其中181个（83.8%）有抗菌作用，这些AMP与已知AMP同源性低；④ 进一步筛选出其中的强效AMP，能通过不同机制有效抑制多重耐药革兰氏阴性致病菌，并在细菌性肺感染小鼠模型中验证了3种AMP的有效性。 Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning 【主编评语】抗生素耐药菌（特别是多重耐药菌）对人类健康造成严重威胁，亟需开发新的抗菌药物。生物体（包括肠道微生物）产生的抗微生物肽（AMP）是研发新型抗菌药物的弹药储备库，但受限于已有技术，仍有大量AMP尚未被挖掘出来，人工智能（AI）算法在该领域中有很大的应用潜力。中国科学院微生物研究所王军团队与陈义华团队合作在Nature Biotechnology发表最新研究，结合多种自然语言处理神经网络模型，建立了能自主学习AMP序列特征从而挖掘鉴定新型AMP的AI方法，并用该方法从人肠道微生物组数据中挖掘出181个新型AMP，包括能在体内外有效抑制多重耐药菌的强效AMP。总之，这项概念验证研究不仅为研发抗菌药物提供了大量的候选AMP，也为利用AI从宏基因组数据中挖掘功能肽提供了一个优秀的范例。（@mildbreeze） Nature子刊：丁酸梭菌可增强免疫检查点抑制剂对肾细胞癌的疗效Nature Medicine[IF:53.44] ① 29名未经治疗的转移性肾细胞癌患者随机分组，在接受纳武单抗+伊匹单抗治疗的同时，其中19名患者每日口服CBM588；② 干预12周后，相比于对照组，CBM588组患者的肠道菌群中的双歧杆菌属丰度未显著增加，但CBM588组应答患者的双歧杆菌属丰度显著增加；③ 相比于对照组，CBM588组患者的无进展生存期显著延长（12.7个月 vs. 2.5个月），客观应答率非显著地升高（58% vs. 20%）；④ 两组之间的3级及4级不良事件发生率无显著差异（50% vs. 52%）。 Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial 【主编评语】CBM588是一种含有丁酸梭菌的活菌产品。Nature Medicine上发表的一项临床1期研究结果，在29名转移性肾细胞癌患者中发现，补充CBM588可增强纳武单抗+伊匹单抗的疗效，显著延长患者的无进展生存期。（@aluba） Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答Nature Medicine[IF:53.44] ① 纳入94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者；② 治疗前（而非治疗4个月后）的肠道菌群组成与治疗一年后的临床结局相关；③ 将新队列与已发表的4个队列的数据进行荟萃分析，放线菌门、毛螺菌科/瘤胃球菌科与较好的临床应答相关，而革兰氏阴性菌与炎症肠道基因特征、血液中性粒细胞/淋巴细胞比值升高及较差的临床应答相关；④ 毛螺菌科富集与较好的临床应答相关，链球菌属富集与较差的临床应答相关，而两者的富集均与免疫相关不良事件相关。 Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1 【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究，在94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中发现，治疗前（而非治疗后）的肠道菌群特征与临床应答相关。综合本研究中的队列及已发表研究中的4个队列进行荟萃分析，鉴定出以放线菌门及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集为特征的菌群与较好的临床应答相关，而与系统性及肠道炎症相关的革兰氏阴性菌的富集与较差的临床应答相关。另外，毛螺菌科及链球菌属的富集分别与较好及较差的预后相关，并与不同的免疫相关不良事件相关。尽管菌群特征与患者对PD-1单抗的应答的关联受到地理因素影响，基于多个队列的菌群数据训练的机器学习模型可预测不同队列的患者对PD-1单抗的应答。（@aluba） Nature子刊：肠道菌群与免疫检查点抑制剂的临床反应相关Nature Medicine[IF:53.44] ① 纳入5个观察队列共165例晚期皮肤黑色素瘤患者，收集免疫检查点阻断治疗（ICI）开始前的粪便样本，进行宏基因组测序；② 将测序结果与之前发表的147个宏基因组样本进行整合，发现肠道微生物组与ICI的响应相关，呈现队列相关性；③ 机器学习分析证实微生物组与ICI的总体应答率和无进展生存率之间的联系，同时也揭示了基于微生物组的特征在不同队列中的重复性有限；④ 鉴定出一组与ICI应答相关的物种，但没有一个物种可作为通用的生物标记物。 Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma 【主编评语】肠道微生物组的组成与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床反应有关，但是与ICI临床益处相关的特定微生物组特征还缺乏认知。Nature Medicine近期发表的文章，通过对晚期黑色素瘤患者接受ICI治疗前的粪便样本进行测序分析，同时整合之前发表的数据集，发现肠道微生物组的组成与ICI的临床反应具有相关性，但是呈现队列之间的差异性，没有一个物种在所有队列中是完全一致的。（@章台柳） Nature子刊：肠道菌群或影响CAR-T的疗效及安全性Nature Medicine[IF:53.44] ① 纳入228名接受CAR-T细胞治疗的患者（137名NHL、91名ALL），约60%在治疗前使用过抗生素；② 治疗前4周内的抗生素治疗与较短的总生存期及较高的神经毒性风险相关；③ 在包含48名患者的前瞻性队列中，患者治疗前的粪便菌群与健康对照有显著差异；④ 患者治疗前的粪便菌群中的特定细菌分类群及代谢通路与临床结局相关，更高的瘤胃球菌属、拟杆菌属及粪杆菌属的丰度与治疗100天后的完全应答相关。 Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy 【主编评语】接受CD19 CAR-T细胞治疗后，约60%的患者可能复发，而约80%的患者可能经历CAR介导的毒性。Nature Medicine上发表的一项队列研究结果，发现CAR-T治疗前的抗生素使用与较差的预后及毒性相关，并鉴定出了与CAR-T治疗后应答相关的特定肠道细菌分类群及代谢通路。（@aluba） Nature子刊：溃疡性结肠炎患者的B细胞反应严重失调Nature Medicine[IF:53.44] ① 纳入三组UC患者（原始队列、验证队列1和2分别有145、664、143例），进行单细胞测序（RNA/IgH基因）和蛋白质水平验证；② 发现UC患者肠道黏膜B细胞区室重塑：幼稚B细胞和IgG+浆细胞扩增，多样性、体细胞突变减少和成熟度降低；③ 从炎症UC患者肠道分离出抗αvβ6整合素的自身反应性浆细胞；④ 肠道CXCL13+TPH细胞亚群扩增与致病性B细胞反应及肠道炎症相关；⑤ 肠道体液免疫的变化也体现在循环中，即与UC活动性和并发症风险相关的β7+PB/PC扩增。 Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity 【主编评语】Nature Medicine近期发表的文章，通过对3个队列的UC患者的B细胞进行单细胞RNA测序、单细胞IgH基因测序和蛋白水平验证，揭示出UC患者体内B细胞反应处于高度失调状态，提示我们B细胞在UC的病理发生中具有重要作用。（@章台柳） Nature Reviews：一文读懂IBD中的S1P（综述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802] ① S1P是一种广泛表达的生物活性分子，可结合并激活多种细胞中表达的5种S1P受体，以调控多种生理功能；② 如S1PR1的激活与淋巴细胞迁移、T细胞调节、肿瘤生长及转移等相关；③ 口服S1P调节剂已在多种免疫疾病进行了试验；④ 非选择性S1P激动剂fingolimod具有心脏毒性，促进了选择性S1P激动剂的开发，如ozanimod及etrasimod在IBD治疗中表现出了较好安全性及疗效；⑤ 未来的S1P调节剂研究方向包括：与获批生物制剂联用、鉴定疗效预测标志物等。 Sphingosine 1-phosphate modulation and immune cell trafficking in inflammatory bowel disease 【主编评语】免疫细胞迁移是肠道免疫应答的关键要素，并与IBD相关，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）在其中发挥重要调控作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了S1P代谢、S1P受体、S1P下游信号通路及S1P在免疫细胞迁移中的作用机制，并概述了几种S1P调节剂在多种免疫疾病（尤其是IBD）中的疗效、药代动力学及安全性，最后讨论了S1P调节剂在IBD治疗中的未来研究方向。（@aluba） Nature Reviews：基于肠道菌群的疾病标志物（综述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802] ① 炎症性肠病（IBD）和2型糖尿病（T2DM）之间存在一些共性，相关的肠道菌群及宿主处理细菌衍生代谢物的变化，是共同的潜在致病机制；② 通过悉生小鼠实验和多组学研究，建立菌群紊乱与IBD或T2DM之间的因果关系；③ 疾病特生物标志物发现的挑战包括确定变化的因果关系，理解疾病机制中的功能冗余、肠道菌群的地理和种族异质性；④ 识别疾病生物标志物，需要对特定菌株、其编码基因和代谢产物进行大数据细化、测试和验证。 Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory and metabolic disorders 【主编评语】肠道菌群失调与多种人类疾病有关，包括2型糖尿病（T2DM）和炎症性肠病（IBD）等。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇长综述，以T2DM和IBD为例，介绍了二者在病理和肠道菌群失调方面的共性特征，总结和评估了这两种疾病的肠道菌群相关标志物以及不同研究间的异同，讨论了包括代谢组学在内的菌群相关标志物的发现和应用，及其对研究疾病机理的意义。文章干货很多，值得专业人士学习参考。（@mildbreeze） 一文读懂菌群-T细胞互作（综述）Annual Review of Immunology[IF:28.527] ① γδ T细胞、黏膜相关恒定T细胞、NKT细胞通过菌群代谢产物识别特定菌群；② CD4+ T细胞及CD8+ T细胞通过TCR识别特定菌群抗原；③ 抗原呈递细胞、肠道上皮细胞、天然淋巴细胞或肠神经系统对菌群信号的预加工帮助T细胞识别菌群信号；④ 菌群代谢产物调节T细胞分化，如短链脂肪酸作用于GPR43及GPR109a，以抑制HDAC，从而促进Treg分化；⑤ 菌群代谢产物调节T细胞代谢，如次级胆汁酸isoalloLCA增强氧化磷酸化及线粒体活性氧产生，从而促进Treg分化。 T Cell Responses to the Microbiota 【主编评语】Annual Review of Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了各类T细菌亚群如何识别特定的菌群信号，概述了不同细胞类型如何对菌群信号进行加工处理并向T细胞呈递，并讨论了菌群及其代谢产物如何调节T细胞的分化与代谢。（@aluba） Cell子刊：两种免疫细胞有序分工，保护肠道抵御细菌感染Immunity[IF:31.745] ① 检测ILC和T细胞来源的IL-22在鼠柠檬酸杆菌感染小鼠过程中的作用；② 在感染的肠上皮细胞（IEC）中，ILC来源的IL-22激活STAT3，在感染早期（3-6天）短暂抑制致病菌生长；③ 在感染后期（7-13天），T细胞来源的IL-22持续强烈激活包括结肠隐窝在内的IEC中的STAT3，诱导宿主保护性转录组程序表达（包括抗菌肽、中性粒细胞招募趋化因子和粘蛋白相关分子）并限制IFN-γ诱导的促炎基因；④ T细胞特异性IL-22缺失导致病原体侵袭隐窝，增加死亡率 。 A nonredundant role for T cell-derived interleukin 22 in antibacterial defense of colonic crypts 【主编评语】IL-22有助于屏障部位的宿主保护，可由先天性和适应性免疫细胞产生。Immunity近期发表的文章，发现分泌IL-22的天然淋巴细胞（ILCs）和T细胞通过不同的肠上皮细胞激活模式，从而在早期和晚期保护肠粘膜：IL-22+ ILCs的作用仅限于表面的IEC，限制早期细菌定植，而招募到固有层的IL-22+ CD4 T细胞则靶向隐窝的肠上皮细胞，以抑制细菌向结肠隐窝的扩散。（@章台柳） 国内团队Cell子刊：影响肠癌肝转移肿瘤微环境的潜在因素Cancer Cell[IF:31.743] ① 对17个结直肠癌肝转移（CRLM）患者不同组织，经单细胞测序，构建了其免疫细胞转录组图谱；② 开发并应用PhenoAligner算法，定义了受到肿瘤细胞影响（M型）和受器官微环境影响（N型）的免疫细胞特征类群；③ CD8+Tex、Treg-CTLA4、Treg-IL10、Th1样和Th17细胞为M型，肝NK、NKT细胞为N型；④ 首次鉴定出DC2新亚型，定义为M型，与CRLM预后差相关；⑤ SPP1+ TAM为M型，在CRLM肝转移点和淋巴结转移中富集，可促进血管生成和肿瘤转移，与预后差相关。 Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis 【主编评语】肿瘤微环境（TME）会显著影响癌症的进展和转移情况，其特征与癌症免疫治疗的效果有着密切的关系。因此，系统性地解析TME中不同细胞的表型是认识肿瘤发生发展、提高免疫疗效的关键。然而，研究人员通过单细胞研究发现不同癌症类型之间的TME有着巨大的差异，但造成TME之间的差异的原因是尚不明确。近期北京大学张泽民教授团队与首都医科大学彭吉润教授团队合作在 Cell 子刊 Cancer Cell上发表了其最新的针对TME的研究成果。研究中，他们针对肝脏转移性结直肠癌的自体标本进行了单细胞分析，结果发现树突状细胞与天然杀伤细胞与结肠癌肝转移相关，而T细胞和B细胞则在不同的TME中表现高度的异质性。该研究勾勒了结直肠癌肝转移患者不同组织的免疫图谱，揭示了肿瘤细胞特性和驻留器官对不同免疫细胞表型的影响。同时该研究建立了PhenoAligner方法，为癌症的临床检测与治疗手段提供了新的思路。（@Zhonghua） 复旦团队Cell子刊：TMAO或能增强三阴性乳腺癌的免疫治疗效果Cell Metabolism[IF:27.287] ① 对三阴性乳腺癌（TNBC）队列（n=360）的多组学分析发现，免疫调节亚型（肿瘤微环境免疫活化）患者的肿瘤组织中，梭菌目的多个菌属及相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）丰度升高，且较高的血浆TMAO水平与较好的免疫治疗应答相关；② 细胞和TNBC小鼠实验表明，TMAO通过活化内质网应激激酶PERK来诱导GSDME介导的癌细胞焦亡，从而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫；③ 给TNBC小鼠补充膳食胆碱（TMAO前体）能提高肿瘤TMAO水平，增强免疫治疗应答。 The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer 【主编评语】三阴性乳腺癌（TNBC）预后较差，免疫治疗的疗效较为有限。此前研究表明，乳腺中存在共生菌群，但其如何调节乳腺癌肿瘤微环境还尚不清楚。复旦大学肿瘤医院邵志敏和江一舟团队与复旦大学基础医学院赵超团队合作，在Cell Metabolism发表最新研究，发现微生物相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）可增强免疫治疗对TNBC小鼠的疗效，并揭示了其背后的抗肿瘤免疫机制。这些发现提示，特定的微生物代谢物及其前体分子可作为调节肿瘤免疫微环境，从而改善TNBC免疫治疗效果的潜在干预策略。值得注意的是，TMAO被认为是能增加心血管等炎症相关疾病风险的“有害”代谢物，而这项研究则再次提醒，菌群及其代谢物的好与坏不能一概而论，而是需要具体情况具体分析。（@mildbreeze） 多形拟杆菌产生的胞外囊泡如何影响宿主免疫？Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841] ① 利用单细胞RNA测序数据和宿主-微生物蛋白质-蛋白质相互作用网络，预测多形拟杆菌产生的细菌胞外囊泡（BEVs）对树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞的影响；② 分析TLR途径，发现BEV的作用目标在不同细胞类型、健康人和病人（溃疡性结肠炎）的相同细胞之间存在差异；③ BEV-单核细胞共培养实验证明，BEV激发的NF-kB途径，依赖于 TLR4和含Toll-interleukin-1受体域的适应蛋白（TIRAP），抑制TLR和TIRAP信号通路可消除BEV驱动的单核细胞激活。 Extracellular vesicles produced by the human commensal gut bacterium Bacteroides thetaiotaomicron affect host immune pathways in a cell-type specific manner that are altered in inflammatory bowel disease 【主编评语】紊乱的微生物群可导致与胃肠道有关的疾病，包括炎症性肠病（IBD），因此确定宿主与微生物的相互作用对于更好地了解肠道健康至关重要。肠道细菌的胞外囊泡（BEVs）被释放到肠道腔内，可以穿过粘液层，进入底层免疫细胞。Journal of Extracellular Vesicles发表的文章，为了探讨BEVs与宿主的相互作用，研究了由肠道共生细菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）产生的BEVs对宿主免疫细胞的影响。研究利用单细胞RNAseq数据集与多形拟杆菌BEV蛋白质组相结合，开发了一个BEVs对免疫细胞在不同发展阶段、健康和溃疡性结肠炎状态下的影响的计算工作流程，并进一步通过BEV-单核细胞共培养实验，证实了BEVs可通过TLR4与人类单核细胞相互作用。本研究结果或有助于了解BEVs在IBD中的潜在治疗价值。（@nana） Nature子刊：肠道菌群如何影响小胶质细胞的衰老？Nature Neuroscience[IF:24.884] ① 比较年轻和老年的有菌和无菌小鼠，发现菌群影响大脑小胶质细胞的衰老相关基因表达；② 肠道菌群促进了老年小鼠小胶质细胞中的氧化应激和线粒体功能障碍；③ 代谢组学分析发现，N6-羧甲基赖氨酸（CML）在有菌的老年小鼠血液和大脑中积累，在人血清和大脑中CML也随衰老而升高；④ CML使小鼠小胶质细胞中的活性氧增加、抑制线粒体活性和ATP蓄积；⑤ 老年小鼠的菌群使其肠道通透性增加，促进了CML从肠道进入循环系统和大脑、损害小胶质细胞。 Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine 【主编评语】小胶质细胞是大脑中的一类重要的免疫细胞，其功能随衰老而发生改变，参与多种神经退行性疾病的发生发展。Nature Neuroscience近期发表的这项研究，揭示了肠道菌群如何影响小胶质细胞的衰老。该研究表明，在衰老过程中，肠道菌群介导的肠道通透性增加，使得肠道内的有害代谢物N6-羧甲基赖氨酸（一种晚期糖基化终末产物）能够更容易地跨越肠屏障进入机体，其在大脑中的积累可损伤小胶质细胞。这些发现提示，通过增强肠道屏障功能来减少有害的肠内代谢物移位进入大脑，或是促进老年大脑健康的有效手段。（@mildbreeze） 粪便菌群或能用于胰腺癌早筛Gut[IF:23.059] ① 在西班牙胰腺癌（PDAC）队列（n=136）和德国验证队列（n=76）中，探索用菌群诊断PDAC的潜力；② 2个基于粪便菌群的模型（模型1基于27个差异物种，模型2仅基于PDAC富集物种）都可较准确鉴别PDAC（AUROC为0.84和0.71），与血清CA19-9联用可提升准确性（AUROC为0.94和0.89），且在早/晚期PDAC中表现一致；③ 在涉及多种疾病的25个宏基因组研究队列中检验，表明模型2对PDAC有高特异性；④ PDAC粪便中富集的多个微生物标志物也存在于胰腺肿瘤和非肿瘤组织中。 A faecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer 【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）是一种非常凶险的癌症，死亡率极高，目前仍缺乏有效的治疗和早期诊断手段。近期研究表明，微生物组与PDAC的发生发展有密切关系，或能为PDAC的无创诊断提供新选项。Gut最新发表的这项研究，在欧洲的2个PDAC队列中探索了粪便和唾液微生物组用于PDAC诊断的潜力，表明粪便微生物组特征或能用于PDAC的早期无创筛查，当与现有的低特异性标志物（血清CA19-9）联用时能使准确性达到0.94 AUROC。（@mildbreeze） 于君团队：靶向菌群，优化癌症治疗（综述）Gut[IF:23.059] ① 肠道菌群可影响癌症治疗（特别是化疗和免疫治疗）效果（有效性、毒性）；② 菌群通过药动学（如代谢、酶催降解）和药效学（免疫调节）机制与癌症药物发生复杂互作，而癌症治疗也可改变菌群组成；③ 肠道菌群可作为预测癌症治疗反应的标志物，指导疗法选择；④ 菌群调节（如抗生素、益生菌/元、饮食调节和粪菌移植）已显示出优化癌症治疗的潜力，有望用于个体化医疗；⑤ 未来研究方向：鉴定对癌症治疗有显著影响的菌群、优化菌群调节方法等。 Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes 【主编评语】肠道菌群与癌症及其治疗的关系是当前的一个研究热点。Gut近期发表了来自香港中文大学于君团队的重磅综述，总结了菌群与化疗和免疫治疗（免疫检查点抑制剂）之间的药物微生物组学互作，重点阐释了药代动力学和药效学方面的机制，探讨了这些发现的转化潜力，以及目前存在的局限性和未来的研究方向。推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze） Cell子刊：防治肠道疾病，靶向菌群-胆汁酸轴？（综述）Cell Host and Microbe[IF:21.023] ① 肠道菌群参与初级胆汁酸（BA）生物转化为次级胆汁酸和肠肝再循环，其组成与丰度受到BA的影响；② BA与炎症性肠病（IBD）发生高度相关，控制T细胞分化和巨噬细胞极化，BA受体介导肠道炎症的调节；③ 结直肠癌（CRC）与IBD密切相关，多组学研究发现BA参与肠道免疫反应和肿瘤发生；④ 肠道菌群、胆盐水解酶和BA受体等是CRC和IBD治疗的新靶点；⑤ 靶向肠道菌群-BA轴在CRC和IBD的临床预后和治疗具有巨大潜力，但仍需深入了解其机制。 Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis 【主编评语】随着多组学技术的发展，越来越多的研究揭示了肠道微生物群衍生的代谢物在维持肠道稳态中发挥着重要作用。Cell Host & Microbe最新发表的综述，讨论了肠道微生物群衍生的胆汁酸（BA）在肠道免疫、炎症和肿瘤发生中的作用以及相关的人类组学数据，为未来预防和治疗肠道疾病和结直肠癌提供新见解。（@solo） 贾伟等：胆汁酸与菌群的互作促进胃癌发生Advanced Science[IF:16.806] ① 胆汁反流性胃炎与胃癌患者胃液中，结合型胆汁酸、IL-6、脂多糖（LPS）和多种产LPS细菌丰度均增加；② 产黑普氏菌（Pm）等产LPS细菌的增加，与牛磺去氧胆酸（TDCA，一种结合型次级胆汁酸）的升高显著相关；③ 体内外实验发现，TDCA和LPS能促进胃上皮细胞增殖，激活IL-6/JAK1/STAT3促炎信号通路，促进胃癌的发生，Pm也能诱导胃部炎症并激活STAT3通路；④ 在胆汁反流小鼠模型中验证了这些发现，并证实STAT3抑制剂隐丹参酮能抑制其胃癌前病变。 Bile Acid-Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis 【主编评语】胆汁反流性胃炎（BRG）与胃癌的发生有关，但具体机制尚不清楚。上海交通大学附属第六人民医院贾伟、赵爱华与团队在Advanced Science发表最新研究，通过患者样本分析以及细胞和小鼠实验，发现结合型胆汁酸和细菌脂多糖在胃部的增多可能在BRG相关胃癌中起关键作用，并揭示了其促进胃部炎症和癌病的信号通路，而用隐丹参酮（丹参中的一种天然产物）进行靶向性治疗能有效防止胆汁反流诱导的胃癌前病变。这些结果揭示了胆汁反流促进胃癌发生的新机制，并为预防BRG相关胃癌提供了一种新策略。（@mildbreeze） 肠道菌群色氨酸代谢物可改善免疫治疗诱导的结肠炎Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751] ① 吲哚-3-甲醛（3-IAld）是肠道菌群色氨酸代谢物，通过维持肠上皮屏障完整性和抑制炎症反应减轻小鼠ICI诱导的结肠炎；② 3-IAld对结肠炎的保护作用依赖于AhR/IL-22，而非IDO1和IL-10；③ 3-IAld影响小鼠肠道菌群的结构和功能，导致糖发酵细菌和产短链脂肪酸的细菌增加；④ 移植3-IAld干预后的粪便可减轻小鼠ICI诱导的结肠炎，可能通过肠道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg细胞等途径共同作用；⑤ 3-IAld减轻小鼠结肠炎同时不影响ICI抗肿瘤活性。 Optimizing therapeutic outcomes of immune checkpoint blockade by a microbial tryptophan metabolite 【主编评语】Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的文章，发现肠道菌群的色氨酸代谢物——吲哚-3-甲醛（3-IAld）通过肠道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg细胞等途径，减轻免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的小鼠结肠炎，同时不损伤ICI的抗肿瘤效果。（@章台柳） Cell子刊：多摄入硒或有助于改善认知功能Cell Metabolism[IF:27.287] ① 饮食补充硒可显著促进神经元前体细胞（NPC）的增殖及谱系分化，且不影响凋亡细胞死亡；② 与运动相似，硒可通过招募静息态下的NPC进入神经发育轨迹，促进NPC增殖和神经发生；③ 硒诱导的NPC激活依赖于NADPH氧化酶——Nox2，以降低海马齿状回（而非线粒体）中的活性氧水平；④ 运动诱导的NPC增殖依赖于硒蛋白P（SEPP1）及其受体（LRP8）介导的硒转运；⑤ 饮食补充硒可恢复衰老相关的神经生成减弱，并减缓内皮素ET-1诱导海马损伤导致的认知衰退。 Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging 【主编评语】运动可增强神经发生，但背后的机制尚未明确。Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现运动诱导的海马神经发生是由硒元素所介导的，运动可诱导硒转运蛋白的释放。机制上，饮食补充硒可起到与运动相似的作用，激活处于静息态下的神经元前体细胞，以促进神经元前体细胞的增殖及神经发生，从而改善海马损伤或衰老引起的学习与记忆功能衰退。（@aluba） Cell子刊：补充烟酰胺核苷对帕金森病有神经保护作用Cell Metabolism[IF:27.287] ① 30例尚未接受其他治疗的新诊断的帕金森病患者每天口服1000mg烟酰胺核苷 (NR) 或安慰剂共30天；② 补充NR耐受性良好，并在所有NR补充者的外周组织中都观察到了显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）代谢物组的变化；③ 补充NR还导致大脑NAD水平和脑脊液中相关代谢物显著升高，但升高程度存在明显个体差异，大脑NAD水平增加的NR补充者表现出脑代谢改变，这与轻微的临床改善相关；④ 此外，补充NR降低了受试者血清和脑脊液中炎性细胞因子的水平。 The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease 【主编评语】越来越多的证据表明，提高细胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）水平可能会在健康衰老或神经退行性变中产生神经保护作用，补充烟酰胺核苷（NR）可以提高NAD水平，NR是一种维生素B3分子和NAD的生物合成前体。近期研究人员在帕金森病患者中进行了一项使用口服NR来补充机体NAD的I期临床试验，发现补充NR增加了大脑NAD水平，这与脑代谢改变和临床改善有关，研究结果表明补充NR是帕金森病潜在的神经保护疗法，相关结果发表于Cell Metabolism。（@临床营养陈彬林） 果汁和含糖饮料中的果糖，可能增加脂肪肝风险Diabetes Care[IF:19.112] ① 纳入3981名受试者，通过问卷评估果糖的摄入量，并通过核磁共振对肝内脂质含量进行定量；② 校正能量摄入、年龄、性别等多个变量后，总果糖摄入及来自水果的果糖摄入与肝内脂质含量无显著关联；③ 从果汁及含糖饮料中摄入的果糖与较高的肝内脂质含量相关，与摄入量最低者相比，摄入量最高者的肝内脂质含量分别增加4%及9%；④ 在2型糖尿病患者中，从果汁中摄入的果糖与肝内脂质含量的关联性更强 。 Fructose Intake From Fruit Juice and Sugar-Sweetened Beverages Is Associated With Higher Intrahepatic Lipid Content: The Maastricht Study 【主编评语】Diabetes Care上发表的一项横断面队列研究结果，在近4000名受试者中发现，来自果汁及含糖饮料（而非来自水果）的果糖摄入与更高的肝内脂质含量相关。（@aluba） 美国癌症协会权威指南：癌症幸存者该怎么吃、怎么动？CA - A Cancer Journal for Clinicians[IF:508.702] ① 癌症患者确诊后应尽快进行营养和身体活动的评估和咨询，以改善情况、辅助治疗；② 为改善长期健康和生存，应通过饮食和运动来避免肥胖和保持/增加肌肉量，根据个体情况进行适当的规律运动，并遵循健康饮食模式；③ 为预防癌症，应保持健康体重，多动少坐（成人每周至少150-300分钟中强度运动，儿童每天至少1小时中/高强度运动），健康饮食（多吃营养丰富的食物、果蔬和全谷，限制红肉/加工肉、含糖饮料和深加工食品），最好不饮酒。 American Cancer Society nutrition and physical activity guideline for cancer survivors 【主编评语】现有证据表明，饮食、身体活动和肥胖等因素可影响癌症诊断后的复发风险和总体生存率。CA - A Cancer Journal for Clinicians近期发表了来自美国癌症协会的癌症幸存者营养与身体活动指南，梳理了2012年以来发表的系统性文献综述、荟萃分析、队列研究汇总分析和大型随机临床试验的证据，按照不同的癌症分类，主要从肥胖、身体活动、饮食和饮酒等方面，提出帮助减少癌症复发和死亡率的建议。强烈推荐专业人士和有需求的读者阅读参考。（@mildbreeze） JAMA子刊：胖的越严重/越久，大肠癌风险越高JAMA Oncology[IF:31.777] ① 本病例对照研究纳入5635名结直肠癌（CRC）患者和4515名对照，并根据参与者BMI变化情况计算了他们20岁至今的肥胖/超重生活年数加权（WYOs），WYOs=各年eBMI累加值（eBMI=某年BMI-25，若BMI＜25，eBMI记为0）；② WYOs和CRC风险存在正关联，与体重保持在正常范围内的参与者相比，从第1到第4四分位数WYOs组的OR从1.25增加到2.54；③ WYOs每增加1标准差与CRC风险增加55%相关（即OR=1.55），该OR高于eBMI在任何单一时间点每增加1标准差的OR。 Risk of Colorectal Cancer Associated With Lifetime Excess Weight 【主编评语】超重与癌症风险增加有关，但这一风险可能被低估了，因为之前的研究大多没有考虑长期甚至终生的累积超重。近期发表于JAMA Oncology的一项病例对照研究表明，与基于单点BMI估计超重/肥胖对结直肠癌（CRC）的风险增加程度相比，通过长年BMI变化情况所得的肥胖/超重生活年数加权（WYOs）发现超重/肥胖对CRC的风险增加更大了。这提示我们肥胖增加CRC风险，而胖的越久危险越大！（@临床营养陈彬林） 感谢本期日报的创作者：临床营养陈彬林，mildbreeze，aluba，章台柳，王玲玲，点点，DMG-Quasimodo，圆滑的铁勺，胡悦，nana，danny，种一颗西柠檬，Akkk，阿当 4.1  专题 April Fool's Day 历时四年耗资过亿，国足“肠腿轴”拯救计划仍未放弃！April Fools' Day[IF:88.88] ① 多位砖家在国足冲击世界杯再次失败后，举行了一次高水平会议进行了专题讨论；② 有砖家表示，通过调节“肠腿轴”提升足球水平，可能需要在幼儿时期干预才有效；③ 另有砖家提出，因人种差异，基于国外大牌球星的粪菌胶囊可能无效，需要针对国足进行合理的个性化菌群设计；④ 最新的权威文献表明，多吃海参可能调节肠道菌群，并作用于“肠腿轴”，多名国脚已入组参与随机对照试验，海参与大牌球星的粪菌胶囊联用的试验也正在筹划中。 Can dietary and microbiota interventions targeting the gut-leg axis improve national soccer team performance? 【主编评语】2018年，足球水平与肠道菌群的关联被首次报道（https://www./papers/read/1067611303）。在之后的两年中，我国男足与粪菌移植专家合作，开展了通过粪菌移植来提高国足成绩的试验（https://www./papers/read/1071720153），却最终宣告失败（https://www./papers/read/1079614592）。然而，国足和专家们并没有放弃努力。今年国足冲击世界杯再次失败后，针对“肠腿轴”的饮食和菌群干预试验再次提上日程。（@热心肠小伙伴们） 历“屎”突破：科学家发现迄今最强大粪菌供体April Fools' Day[IF:88.88] ① 《最牛医刊》近期报道在中国北京发现一位健康的黄金供体，其肠道菌群被命名为“热心肠”菌群；② 移植“热心肠”菌群可以通过提高血清素水平改善受体性格，使其更加开朗、乐观、积极向上和热心肠；③ 移植“热心肠”菌群还可以有效抑制和清除新冠病人体内的新冠病毒，且移植后受体可以对新冠病毒产生永久免疫；④ 对青年教师的粪菌移植试验表明，移植“热心肠”菌群可以大大提高教师申报国自然基金的成功率。 A pilot study of FMT from the best donor 【主编评语】此前研究表明（https://www./papers/read/1052536024），“超级供体”或能为粪菌移植治疗特定疾病提供更好的疗效，然而学界对此仍有争议。近期在《最牛医刊》发表的研究却发现，存在更厉害的“黄金供体”，从该供体中分离出的“热心肠”菌群不仅能改善受体性格，还能有效治疗和预防新冠感染，甚至提高教师申报国自然基金的成功率！研究者表示，未来将进一步开发“热心肠”菌群的神奇功效，让我们拭目以待。（@热心肠小伙伴们） 偷税漏税的艺人，一肚子坏菌？April Fools' Day[IF:88.88] ① 《娱乐圈持证上岗审核刊》近期发表了基于娱乐圈的万人队列研究，鉴定出艺人肠道菌群与多种娱乐圈表型的关联；② 发现肠道菌群的组成与艺人的微博粉丝总量、出道时长、广告代言、作品水平和获奖数量等多种表型显著相关；③ 此外，还鉴定出与偷税漏税相关的肠道菌群特征，基于机器学习的预测模型可以判断艺人的偷税漏税行为以及金额，或能用于税务筛查。 A cross-sectional study of associations between tax evasion in entertainment industry and gut microbiota 【主编评语】最近三年在国家抗疫的基础上，娱乐圈艺人在不停的贡献自己的力量——偷税漏税补交罚款。在如此频繁的频率下，研究艺人肠道菌群的分布与偷税漏税之间的关系，可以为国家税务部门减轻工作量，增加财政收入，加大对基础研究的投入。（@热心肠小伙伴们） 喜讯：电商大厂程序员“被毕业”后，防脱发细菌猛增April Fools' Day[IF:88.88] ① 纳入41名从某互联网平台“被毕业”的程序员，对比“毕业”前后的发量，发现离开某平台后，发量和发质得到迅速恢复；② 分析其毛囊菌群，鉴定出一株Bututou细菌与发量显著相关；③ 对该菌株进行分离培养并通过小鼠实验发现，这株细菌能有效促进毛发新生，改善脱毛和斑秃表型；④ 在一项初步临床试验中，在头皮涂抹该菌可有效预防程序员和996人士的脱发现象，并促进头发生长、改善秃头症状。 Identification and functional study of anti-hair loss bacteria 【主编评语】来自热心肠研究院的一项最新研究，成功在刚刚从某互联网平台“被毕业”的程序员毛囊中分离到可拯救脱发的细菌，或将为广大备受秃头困扰的程序员和996人士带来福音。（@热心肠小伙伴们） 感谢本期日报的创作者：热心肠小伙伴们 |
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