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编者按：慢乙肝临床治愈的理念从2015年提出至今，已逐渐得到肝病专家的认可，并成为了乙肝研究的热点。国内外研究者通过长期的探索，获得了很多令人欣喜的结果，慢乙肝临床治愈率获得了大幅提升。近期西安交通大学第二附属医院的党双锁教授团队发表了慢乙肝临床治愈的最新研究成果，发现基线HBsAg ≤1500 IU/mL的核苷经治慢乙肝患者加用聚乙二醇干扰素α治疗的HBsAg清除率高达37.4%，其中各类优势患者的临床治愈率可达58%-80%。党双锁教授应《雨露肝霖》邀请，为我们分享慢乙肝临床治愈新研究的结果，临床治愈优势人群，及新项目和新思路，详见下文详细访谈内容。  点击加载图片 Q1: 您最新发布的临床治愈的研究结果非常好，请您介绍一下这个研究的设计初衷和具体结果。 党双锁教授：慢性乙型肝炎患者是我国最大的肝病患者群体，如何帮助这部分患者获得治愈，一直是所有肝病、感染科及消化科医生共同追逐的目标。专家学者从90年代就开始尝试各种抗病毒方案对乙肝患者进行治疗，除核苷类似物（NA）以外，还有干扰素（IFNα）的研究。近十年来国内外专家开展了大量研究发现，NA治疗慢乙肝患者的HBsAg清除率仅为1-3%，而干扰素治疗的HBsAg清除率则更高一些。 2015年中国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出了慢乙肝临床治愈的概念，即HBsAg消失，或HBsAg的血清学转换，肝功正常和病毒载量持续检测不到，这与欧美国家的功能性治愈的概念是等同的，得到了国际上的关注与认可。基于此，研究发现NA经治HBsAg较低的患者，加用或换用聚乙二醇干扰素（PEG IFNα），均可获得较好的疗效。据前有学者的报道， NA经治患者HBsAg下降至3000 IU/mL，甚至1500 IU/mL以下，再加用PEG IFNα进行治疗，临床疗效及安全性均较好。 该项目从2017年启动，经过长期的观察，发现大多数NA治疗≥ 1年的患者出现HBsAg< 1500 IU/mL和HBV DNA低于检测下限的情况，且加用PEG IFNα后肝功基本正常。我们发现，经过48周加用PEG IFNα治疗可获得接近40%的HBsAg清除率，而NA继续治疗组仅为1.9%，这样的结果是令人振奋的，目前该研究结果在《Journal of World Gastroenterology》上发表，大家如果有兴趣可进一步详细研读（点击链接查看详细结果）。 党双锁教授：在选择治疗方案时，有几点非常重要。其一是患者为NA经治患者；其二是选择NA经治后HBsAg水平较低，病毒载量不可测及HBeAg阴性的患者。之前的研究，如OSST、NEW SWITCH和Anchor等，均提示低HBsAg水平的慢乙肝患者联合PEG IFNα后可获得较高的应答率。同时我们有研究发现，NA经治HBsAg<1500 IU/mL的患者人数众多，综合考虑，我们开展该项研究应该会获得较为满意的预期结果。 我们的研究发现，若治疗12周时ALT>2ULN (标准上限)，第12周和24周时HBsAg有明显下降（1 log或2 log IU/mL以上），部分患者可实现近80%的HBsAg清除率，这是非常令人振奋的结果。因此这个结果可供临床医生在临床现实世界中选择患者时参考。 研究过程中，大家可能关注到所谓的优势人群，即HBsAg<1500 IU/mL的慢乙肝患者，而到底有多少这样的患者呢？我们收集相关数据发现，在我们的医院和科室，接受抗病毒治疗的慢乙肝患者中，约有75%左右为NA经治患者，这部分患者中NA治疗≥1年后HBsAg<1500 IU/mL的患者占37%左右。由此推算，我国目前慢乙肝患者人数已超过2000万，其中至少有500-800万为优势人群。若将这部分患者进行优化治疗，可帮助更多的人实现临床治愈。 Q3: 您在慢乙肝临床治愈的探索方面还有一些正在开展的项目，能与我们分享一下吗？ 党双锁教授：在后续研究进展中，我们不仅对NA经治患者联合PEG IFNα治疗来评价其有效性和安全性，也考虑初治的低HBsAg的患者，单用或联合PEG IFNα治疗的疗效，我们的课题组已经进行了较为系统的研究。 目前我们的研究对HBsAg<1500 IU/mL，HBV DNA <1000 IU/mL的患者单用PEG IFNα进行治疗，部分HBsAg<1500 IU/mL且HBV DNA介于1035 IU/mL之间的患者，采用NA和PEG IFNα联合治疗，均取得了令人满意的结果，无论单用或初始联合PEG IFNα后获得HBsAg清除率和HBsAg转换率均可达到45%左右。 因此，我希望临床上主动和这类患者进行深入沟通和交流，若能让患者提高依从性，坚持使用PEG IFNα，患者最终会得到较好的疗效。 党双锁教授：根据前期研究基础以及我们自己的临床使用体会，以疗效为目的的研究中重要两点：一是筛选优势患者，二是优势患者在治疗过程中的有效性的评价。 对于不同患者的治疗有以下重要几点： 第一是年轻的患者，尤其是育龄期的青年患者，因为这类患者还未经过复杂的治疗，若HBsAg较低， 采用PEG IFNα单药或PEG IFNα联合NA治疗，会取得非常好的临床效果。 第二是针对未经NA治疗的患者，若患者经过自身免疫反应过程使大三阳变为小三阳且HBsAg较低，这部分患者加用或单用PEG IFNα也同样可获得较好的效果。 第三是部分有强烈治疗意愿的患者，即使未成为我们所说的优势人群，若这类患者有强烈治愈欲望，这会增加患者治疗的依从性，且这类患者若有肿瘤家族史，尤其母亲或父亲发生肝癌，我认为也可采用PEG IFNα治疗，在临床上也会得到意外的效果。 在现有新药还未研发出来的情况下，我们只能用现有药物研究让患者获得最佳的效果，同时也应该让更多的患者尽快的采用现有药物进行积极干预。例如，部分HBV DNA水平较高和ALT异常的患者，也可考虑PEG IFNα和NA联用，根据治疗过程中第4周、12周、24周的应答，通过RGT策略进行治疗，这部分患者也可获得很好的效果；还有部分HBV DNA水平很高，ALT异常但处于低水平的状态下，建议积极进行NA治疗，达到HBsAg低水平状态后联合PEG IFNα，可得到较好的效果。还有一种策略为一些免疫调节剂、细胞因子、佐剂和乙肝疫苗等与NA或PEG IFNα的联合使用，也是值得探讨的方向。 目前而言，几乎所有乙肝患者都应处于可治的状态，所以治疗最适条件的选择是非常重要的。2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》中提出ALT异常的患者就应积极接受抗病毒治疗。而ALT正常的患者，若已有肝纤维化进展，则应进行肝穿，若发现炎症状态，也应积极进行抗病毒治疗。ALT正常或轻度异常的患者的肝脏疾病若有一定进展，对于患者来说是很大的隐患，肝纤维化可能会持续地发生，若有现有办法进行积极干预，患者一定会有很大的获益。如果病情处于完全控制或稳定的状态下，一旦未来有非常好的新药，这部分患者将有最大的获益。让患者病情得到有效的控制或达到完全的临床治愈，让患者的生活质量得到最好的保障，寿命得到最好的延长，这就是我们大家共同的目标。 往期内容请点击 [慢乙肝临床治愈专家谈]王贵强教授：慢乙肝临床治愈如何实现？指南如何推荐？ [慢乙肝临床治愈专家谈]高志良教授：我国在慢乙肝临床治愈方面做了哪些努力？ |
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