▎药明康德内容团队编辑 通过降解特定蛋白治疗疾病的蛋白降解疗法是近年来广受关注的研发领域。日前,罗氏(Roche)与Vividion Therapeutics公司刚刚达成一项数十亿美元的研发协议,利用Vividion公司的蛋白质组学筛选平台和小分子数据库,开发创新蛋白降解疗法。上周,专注于开发蛋白降解疗法的Monte Rosa Therapeutics公司也脱颖而出,完成数额为3250万美元的A轮融资。除此以外,多家全球性医药公司也在这一领域积极布局,通过与聚焦开发蛋白降解疗法的生物技术公司合作,探索治疗多种疾病的新治疗模式。
利用细胞的“垃圾处理站” 人体的细胞中存在着天然的“垃圾处理站”,它叫做泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)。在细胞中,它会降解折叠错误或不再需要的蛋白质,破损的细胞器,回收氨基酸来合成新的蛋白质。在泛素-蛋白酶体系统中,细胞会给需要降解掉的蛋白质添加上一些泛素分子,这就好像是给“垃圾”打上了“可回收”的标记。然后,这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体中进行处理。 ▲蛋白发生降解的过程(图片来源:Kymera Therapeutics)
Arvinas公司的雄激素受体蛋白降解疗法ARV-110 Arvinas公司开发的ARV-110是一款靶向雄激素受体的蛋白降解疗法。在一项1/2期临床试验中,总计22名患有去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者接受了不同剂量的ARV-110的治疗。这些患者已经接受过多种前期疗法的治疗,包括enzalutamide和abiraterone等。
▲接受剂量大于140 mg的ARV-110治疗的患者的PSA应答(图片来源:参考资料[3])
百时美施贵宝公司的CRBN调节剂CC-92480 百时美施贵宝公司开发的蛋白降解疗法CC-92480源于治疗多发性骨髓瘤(MM)的获批疗法来那度胺(lenalidomide)。它和类似物泊马度胺(pomalidomide)治疗MM的作用机制之一是通过与名为CRBN的E3泛素连接酶结合,导致它降解Ikaros和Aiolos等转录因子,从而达到免疫调节和抗肿瘤的效果。 图片来源:参考资料[6] 在ASCO公布结果的1期临床试验中,平均已经接受6种前期治疗的复发/难治性MM患者接受了不同剂量和给药方案的CC-92480的治疗。这些患者已经接受过来那度胺、泊马度胺、以及抗CD38抗体等前期疗法的治疗。 希望和挑战 从在ASCO年会上公布的两款蛋白降解剂的初步临床试验数据表明,蛋白降解疗法在人体试验中首次展示出成功降解靶点蛋白,并且改善患者症状的效果,为这一创新治疗模式从临床前研究转化到临床期研究提供了“概念验证”。
参考资料: [1] First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Retrieved May 31, 2020, from https://meetinglibrary./record/186136/abstract [2] Clinical data buoys protein degradation field. Retrieved May 31, 2020, from https://cen./pharmaceuticals/oncology/Clinical-data-bouys-protein-degradation/98/web/2020/05 [3] ARV‐110 Phase ½, Dose Escalation: Interim Update. Retrieved May 31, 2020, from https://ir./static-files/53b045f7-b4a3-4344-b995-912fc7169b62 [4] Arvinas Releases Updated Dose Escalation Data from Clinical Trial of PROTAC® Protein Degrader ARV-110 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved May 31, 2020, from https://ir./news-releases/news-release-details/arvinas-releases-updated-dose-escalation-data-clinical-trial [5] CC-92480 Shows Encouraging Efficacy in First-in-Human Study for R/R Multiple Myeloma. Retrieved May 31, 2020, from https://www./conference-coverage/asco-2020/cc92480-shows-encouraging-efficacy-in-firstinhuman-study-for-rr-multiple-myeloma [6] Hansen et al., (2020). Discovery of CRBN E3 Ligase Modulator CC-92480 for the Treatment of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. J. Med. Chem, https:///10.1021/acs.jmedchem.9b01928 注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。 |
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