东方财富正文高瓴逆势加仓一家Biotech，被视为全村出海的希望

2月28日，FDA正式批准传奇生物的BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛在美国上市，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤，这是美国第二款BCMA CAR-T，同时也是国产第一款出海的CAR-T，定价46.5万美元。

我们曾在前几天的文章《高瓴逆势加仓一家Biotech，被视为全村出海的希望？》提到：金斯瑞生物的BCMA CAR-T不存在信达生物PD-1被FDA拒绝的几大问题，获批是大概率事件。
另外，同时也不得不佩服高瓴在2021Q3-Q4对传奇生物的开仓和逆势加仓，其作为成长于中国的基金巨头，连续押注了成功出海的百济神州泽布替尼、传奇生物的西达基奥仑赛，深度支持国内有能力出海的创新药公司。
结合行业趋势和最新动态，高瓴未来极有可能持续加码一条创新药赛道 —— 蛋白降解技术。
2月28日，格博生物宣布完成近5000万美元A轮融资，本轮融资由高瓴创投领投，礼来亚洲基金、启明创投、易方达基金跟投，这是一家专注于分子胶靶向蛋白降解的新药研发公司。
01高瓴、药明指明下一个爆款方向：蛋白降解策略（Protac）
2021年，高瓴高度关注ADC、细胞治疗、核酸药、Protac、新抗原等多个领域，积极布局前沿疗法。在细胞治疗领域，投资了如传奇生物、驯鹿医疗、金斯瑞生物等公司，核酸药领域则是投了中美瑞康、圣因生物、艾博生物等公司，而Protac领域案例明显少于前两者。
高瓴在Protac领域有一个知名的案例，即在2018年4月参与了Arvinas的C轮融资，Arvinas是全球蛋白降解（Protac）领域的先驱，公司在2018年9月上市，高瓴在2021Q4清仓，单以Arvinas的开盘21美元每股价格对比收盘价64.81美元每股，高瓴在Arvinas至少赚了两倍的收益。
从近期投资了格博生物的角度看，高瓴清仓Arvinas并不意味着不看好蛋白降解赛道，而是美股当前主要头部公司估值不低，可以理解短期获利了结的行为。
据药动基团不完全统计，2021年全球范围内，蛋白降解疗法相关的融资事件共有33起，融资总额约379亿元（折合约60亿美元）。同时可以看到，MNC们也抓紧在这个领域开启布局，包括新基、辉瑞、吉利德、渤健、拜耳、BMS等。
和新冠特效药3CL蛋白抑制剂一样，Protac作为小分子药物的颠覆性技术，其风光无限的背后，药明康德依然在暗中把控着产业趋势，进入临床的Protac分子，50%与药明康德合作，名声大噪的Arvinas是药明康德的合作伙伴。
早在2014年，药明康德前瞻性布局了全球领先的Protac药物发现和测试平台，通过这一前沿的技术平台为全球众多的Biotech赋能。2019年，公司PROTAC平台来自于生物科技公司客户的收入达到4.74亿元，同比增长约90%。

近期更是在调研中指出：随着国内创新药研发的市场环境出现变化，国内药企对Fast-follow的研发需求下降，部分客户的需求转向Best-in-class\First-in-class和新分子（多肽、Protac等），所以公司的DDSU业务要进行迭代和升级。
卖水人随着掘金者的蜂拥而繁荣，大家都愿意相信Protac将会是小分子领域“mRNA疗法”、颠覆格局的手段。

02

Arvinas叩开了蛋白降解策略的可成药的大门

跟小核酸技术类似，Protac技术实际上是巧妙利用了人体已有的调控机制，所以要了解Protac，首先必须要了解的是人体细胞内的一个“天然的回收系统：泛素 - 蛋白酶体系统（UPP）”。

UPP是细胞内蛋白降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解，而在这个过程中，一种叫“泛素”的分子起到重要的作用，泛素分子在一系列酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，对靶蛋白进行特异性修饰的过程，形成靶蛋白多聚泛素链。这些起作用的酶包括泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连结酶（E3）等，整个过程又叫泛素化。
用大白话来说，泛素化的过程就像是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔到碎纸机里（蛋白酶体）。

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而基于Protac技术衍化出的药物结构，其实是一种双功能小分子，一端是结合靶向蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段Linker连接。这样的结构可以在细胞内将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

基于Protac的作用机制，对应药物有两个主要的优点：

其一是靶向不可成药蛋白，克服耐药性问题。那些传统上认为不可成药的蛋白靶点，这些蛋白可能占了人类蛋白质组的80%以上。而靶向蛋白降解策略理论上可以通过结合蛋白上的几乎任何一个位点，并对其进行降解清除。传统小分子药物需要与目标蛋白长时间、高强度的结合，蛋白降解不需要，所以有望克服耐药性问题。
其二是药物剂量较低，蛋白降解的反应过程类似催化反应，药物可重复利用，药物的剂量有望降低。
除此之外，Protac技术还有给药方式多样（口服、注射、灌注缓释等）、可通过血脑屏障等优点，

全球当前并未有Protac药物获批上市，但Arvinas两款产品优异的临床数据以及辉瑞以24亿美元的交易包拿下Arvinas口服Protac雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂药物ARV-471权益，让市场看到了成药的确定性。

以下嫁辉瑞的ARV-471为例，这是一种靶向雌激素受体（ER），适应症为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺；尽管目前已上市的雌激素受体抑制剂在乳腺癌治疗中取得了一定的成果，但由于耐药性的存在，很多患者持续用药后出现疾病进展；ARV-471的机制是利用Protac技术直接降解ER蛋白，有望解决耐药问题。截至2020年12月，ARV-471临床一期的中期数据（入组针对难治性的乳腺癌患者、平均接受过5线治疗）表明其可促进ER大幅降解，有成为同类最优的雌激素受体靶向药物。

03

那些布局Protac的前沿中国力量

尽管Protac技术前途光明，但行业内存在许多问题仍待解决，比如比如较大的分子量使得Protac分子口服利用度较差、Linker设计问题、缺乏评估Protac降解效率高效方法等。

所以，跑得快并不一定能够抢占先机，至少等到临床二期数据出来才能初步尘埃落定，中国的创新药力量存在共同进退或弯道超车的潜力。

据西南证券统计，全球共有19个Protac药物处于临床或申报临床阶段，3个处于I/II期临床，13个处于I期临床，还有上百条管线处于临床前研究。

开拓药业的AR Protac是国内进度最快的在研管线之一，由于GT20029是外用药，能够避免传统雄激素信号通路抑制剂口服药的副作用，且其对应适应症为雄激素性脱发及痤疮患者，临床患者招募难度更低；相反的是，其疗效评估和临床试验设计将决定该款药物的成败；而GT20029作为全球罕见的雄激素性脱发在研管线，如果能展现出有一定疗效，市场巨大。
海思科则是国内在蛋白降解技术布局积累最深厚的公司，已经对Protac技术进行了超过三年的探索，目标是开发针对肿瘤和自免疾病的Best-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解药物。目前已经开发了针对肿瘤、自免的FIC产品，拥有早期产品20多个、提交专利30余项。就披露的这个Protac管线研发储备，大概率是国内最多的Protac创新药企。海思科HSK29116，是国内进入临床最快的BTK-Protac，可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

百济神州在Protac技术布局也走在了最前列，公司BTK降解剂BGB-16673在2021年8月进入国内临床阶段，针对Protac技术布局，公司专门建立了CDAC平台，研发了新型E3连接酶，减少毒性。另外，百济神州还针对酪氨酸激酶受体（针对肺癌）、细胞周期蛋白（针对血液瘤）、凋亡相关蛋白（血液瘤及实体瘤）等多种靶标进行广泛的CDAC早期项目布局，野心勃勃。

更有意思的是，AI制药企业冰洲石生物开发的一款口服ER-Protac药物也在2021年9月进入临床阶段，用于治疗ER阳性的乳腺癌，同时也是利用AI算法平台研发并进入临床试验的第一个蛋白降解抑制剂。

除上述四家管线处于临床阶段的企业外，前文提到高瓴投资的格博生物的技术在业内也备受好评，另外分迪科技、凌科药业、五元生物、海创药业、石药集团、亚盛医药等公司亦在Protac领域有所布局，管线均处于临床前。

结语：国内创新药产业目前处于Fast-follow向First in class的转型过渡态，这个状态也许持续相当长的一段时间，但是毋庸质疑的是，诸如Protac、mRNA这样的前沿技术将会是Biotech和Biopharma们最佳突破口。当然了，诸如药明康德、皓元医药、美迪西这样构建了先进发现平台的卖水人也将因此而受益。