干货| PROTAC：机制、靶点、布局企业

前言

Preface

文l 云享小助手

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体）的概念最早是在2001年由耶鲁大学教授Craig Crews 等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。PROTAC技术经过20年的不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一，受到科研院所、药企和投资机构的青睐。

相比传统小分子药物，基于PROTAC的蛋白降解剂有着独特的优势。其中，最大的优势之一是能够靶向难以成药的靶点或突变蛋白。研究显示，目前药物开发的靶点不到20%，有高达80%的蛋白质靶点是传统药物研发手段无法干预的。另外，PROTAC分子不需要与靶蛋白长时间结合，就能降解靶蛋白使其完全消除功能，有望解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。

最开始的PROTAC技术是以多肽为配体，成功靶向MetAP-2、雄性激素受体（AR）、雌性激素受体α（Erα）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等靶点；技术上的积累，为小分子PROTACs的发展奠定了良好的理论基础；再后来，CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶小分子配体的发现，为PROTAC技术的发展提供了新方向；现今，PROTAC于肿瘤领域主要集中于一些核受体、表观遗传蛋白、激酶、其他类型的蛋白质/酶、以及RNA等等。

一、PROTAC概述

在传统的小分子抑制剂开发过程中，很多关键疾病靶点因为构象原因导致“不可成药”。PROTAC（proteolysis-targeting chimera）的出现为解决上述问题提供了一个简单粗暴的解决方案——靶向蛋白降解。PROTAC 的本质是一个双功能小分子，一方面靶向目标蛋白，一方面招募泛素连接酶（ubiquitin–protein ligases，以下简称 E3）。一个配体负责结合目标蛋白（protein-of-interest，POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（ubiquitin–protein ligases，以下简称 E3）。当 PROTAC 两端同时结合上目标蛋白和 E3 时，目标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteosome system，UPS）降解；而剩下的 PROTAC 则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC 和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用。

图 1：PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程

PROTAC的发展历程

图 2：PROTAC 发展历程

PROTAC的第一个时代始于Sakamoto等人于2001年发表的关键性论文，这是第一次证明了PROTAC的体外概念验证。Protac-1被设计用于靶向甲硫酰氨基肽酶2（METAP2），这是抑制血管生成的有效靶点。Protac-1由两个结构域组成：ovalicin以及来自核因子-κB抑制剂-α（NF-κBIα）的10个氨基酸的磷酸肽，其被E3连接酶β-转导子重复序列（β-TRCP）识别。Protac-1充当METAP2和β-TRCP之间的纽带，使连接酶能够泛素化METAP2。

随后人们发现了一种来自缺氧诱导因子1亚单位-α（HIF1α）的肽，该肽结合vonHippel–Lindau（VHL）E3连接酶，从而设计出可降解一系列目标蛋白（POI）的细胞穿透性PROTAC。从技术上讲，这些早期的PROTAC现在被认为是“生物PROTAC”，因为它们不是完全的小分子结构，而是包含了E3连接酶的肽配体。然而，HIF1α肽的小分子模拟物的发现为完全基于小分子结构的PROTAC的设计打开了大门。从这时起，PROTAC这一领域的分子开发呈指数级增长。

自 2013 年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相继成立，都将专注于该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。

2019年第一个进入临床试验的PROTAC药物ARV-110终结了靶向蛋白质降解（TPD）的这一基础时代，ARV-110通过将雄激素受体招募到CRL4–CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。从这时起，PROTAC进入了临床转化时代，在此阶段，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得无比火热。

在 PROTAC 概念提出 20年后，截至 2021 年底至少有超过25家企业聚焦PROTAC药物，15种不同的靶向蛋白降解剂进入临床，在可以预见的未来将会有更多的临床管线出现。

图3：PORTAC相关学术文章、公司和临床药物数量

PROTAC靶点

最开始的PROTAC技术是以多肽为配体，成功靶向MetAP-2、雄性激素受体（AR）、雌性激素受体α（Erα）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等靶点；技术上的积累，为小分子PROTACs的发展奠定了良好的理论基础；再后来，CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶小分子配体的发现，为PROTAC技术的发展提供了新方向；现今，PROTAC于肿瘤领域主要集中于一些核受体、表观遗传蛋白、激酶、其他类型的蛋白质/酶、以及RNA等等。

靶向AR：ARV-110，是全球首个进入临床试验的口服生物可利用的PRAOTC小分子药物，靶向AR，2019年5月获得FDA快速通道批准，在恩杂鲁胺抗性模型中，ARV-110能明显抑制肿瘤生长。

靶向ER：ARV-471，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

靶向BTK：MT-802，有效降解野生型BTK和耐ibrutinib的C481S突变的BTK，与ibrutinib相比，其选择性更好，可削弱从C481S突变患者中分离的原代B细胞的BTK信号传导，且不产生ibrutinib的不良反应。

靶向EGFR：PROTAC-C1/3/4，分别为EGFR抑制剂gefitinib/afatinib/lapatinib的PROTAC产品；临床前研究表明，C1在低纳摩尔浓度下能够穿透人卵巢癌细胞OVCAR8细胞膜并诱导EGFR蛋白降解，C3能够降解人肺癌细胞H3255中外显子19缺失导致L858R激活点突变的EGFR蛋白，C4能够降解非小细胞肺腺癌H1975细胞中gefitinib耐药的双重突变体   (L858R/T790M)   型EGFR蛋白。

靶向ERK：ERK-CLIPTAC，基于共价抑制剂设计，靶向恶性黑色素瘤细胞A375以及人结肠癌细胞HCT116中ERK1/2降解并抑制磷酸化ERK1/2信号通路，且通过实验证实与CRBN的结合是引起降解的关键。

图4：PORTAC靶点（临床阶段靶点5个以上，临床前靶点250个以上，1000以上靶点将被发现）

二、国外企业

公司名称	概况
Arvinas	Arvinas由  Craig Crews  在2013年创立，是最早布局PROTAC的公司之一，开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗。目前进展最快的ARV-110和ARV-471都处在II期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗。神经退行性疾病（如AD、帕金森等）等中枢神经类疾病的治疗效果目前临床非常有限，Arvinas公司针对该类疾病相关的蛋白（如Tau蛋白等）也有布局，期待能够有所突破。
C4 Therapeutics	C4  Therapeutics成立于2015年，创始人是James  Bradner（目前领导诺华PROTAC的研发）。目前布局的靶点主要是跟肿瘤相关的，比如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等。该公司拥有专注于蛋白降解剂开发的平台C4T  TORPEDO，用于PROTAC的设计、合成和活性评价，旨在发现高质量的蛋白降解剂。
Kymera Therapeutics	Kymera  Therapeutics成立于2016年，专注于用蛋白降解技术治疗癌症和免疫性炎症，布局的靶点有IRAK4、STAT3等。
Nurix	Nurix成立于2009年，专注于开发可供口服的降解剂，布局的靶点有BTK、CBL-B等。该公司利用他们在E3连接酶方面的深厚的专业知识和专有的DNA编码化合物库（DEL），建立了专有的药物发现平台DELigase，用以开发蛋白降解药物或者是抑制E3连接酶来增加有益蛋白的水平。Nurix还是目前为数不多的利用PROTAC技术在抗病毒领域有布局的公司之一，虽然靶点未披露，但是这为抗病毒药物的开发带来了新的希望。

此外，布局的企业还有Dialectic Therapeutics、Lycia Therapeutics、Dunad Therapeutics、Vividion therapeutics、Captor therapeutics、Cedilla therapeutics、Cullgen、Oncopia Therapeutics、BioTheryX、Foghorn Therapeutics等。

三、跨国企业

公司名称	概况
赛诺菲（Sanofi）	赛诺菲正在与Kymera合作开发肿瘤和免疫肿瘤领域之外的KT-474  (SAR444656)，KT-474的二期临床试验主要针对化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）披露了积极的临床结果。Kymera和赛诺菲合作开发两款小分子PROTAC蛋白降解剂，iRAK4和一款未披露靶点，以及和Vertex合作的未披露靶点。自研管线是两款JAK-STAT3靶点，主做自免疾病，p53肿瘤突变蛋白。
阿斯利康	2022年5月，阿斯利康宣布通过与BenevolentAI的合作收集了第二个肺纤维化靶点，BenevolentAI是英国AI驱动药物发现领域的领导者。这一里程碑标志着BenevolentAI自2019年开始合作以来为阿斯利康发现的第三个新靶点。仅仅几个月后，即2022  年10月，BenevolentAI成功为阿斯利康的研发组合提供了另外两个AI生成的靶点，分别针对慢性肾病和特发性肾病以及肺纤维化。
安进	安进由Raymond  Deshaies领导PROTAC的研发，Raymond是PROTACs的创始人之一，安进已经研发出一种在细胞和动物层面都有效的PROTAC，具体的癌症靶点未公布。国内公司布局情况
辉瑞（Pfizer）	辉瑞与Arvinas达成全球合作：开发PROTAC蛋白降解剂，治疗ER+乳腺癌!
拜耳（Bayer）	Oerth  Bio 由拜耳的影响力投资部门于 2019 年创立， 拜耳的飞跃和  Arvinas，一家处于临床阶段的生物技术公司，在靶向蛋白质降解疗法的开发方面处于领先地位。Oerth 的专利 PROTAC（蛋白水解  TArgeting  Chimera）蛋白质降解技术最初是为了对抗癌症和其他难以治疗的疾病而开发的，它为全新的作物保护和气候适应性农场解决方案提供了一条创新途径。Oerth  Bio 仍然是第一家也是唯一一家研究农业 PROTAC 解决方案的公司。
默沙东	默沙东与分子胶降解剂发现和开发的领导者  Proxygen 达成一项多年研究合作和许可协议，共同鉴定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂。
葛兰素史克（GSK）	葛兰素史克公司  (GSK) 和耶鲁大学建立了药物发现研究合作关系，旨在设计一种潜在的新型药物，可降解致病蛋白质。 此次合作将葛兰素史克在药物化学方面的专业知识与耶鲁大学在针对嵌合分子或 PROTAC 的蛋白水解方面的开创性工作结合起来。
诺华	诺华PROTAC领导是James  Bradner, 是C4  Therapeutics的创始人之一，目前诺华生物医学研究中心的已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，其中很多靶标曾经都认为不可成药。
阿斯利康	阿斯利康是一家全球领先的生物制药公司，专注于开发创新的治疗方案，以帮助患者战胜严重的疾病。阿斯利康在多个疗域有着强大的产品线，包括肿瘤、心血管、呼吸、糖尿病、感染和神经科学等1。阿斯利康对PROTAC技术非常感兴趣，正在研发16个PROTAC项目，并在开发5种E3配体，其中一个配体据称比沙利度胺优秀，没有致畸作用，半衰期200小时以上3。阿斯利康还与多家合作伙伴建立了战略联盟，共同开发基于PROTAC或其他分子胶（molecular  glue）技术的新型药物。

此外，布局的企业还有阿斯利康，百时美施贵宝（BMS），渤健（Biogen），罗氏（Roche），吉利德（Gilead）等。

四、国内企业（43家，不完全统计）

公司名称	概况
锐格医药	中国上海，2022年3月，上海齐鲁锐格医药研发有限公司（锐格医药）和英伟达公司达成研发合作，锐格医药成为英伟达初创加速计划（NVIDIA  Inception）在中国创新药领域的唯一深度合作伙伴。锐格医药将与英伟达密切合作，将高性能计算技术整合到锐格自主研发的rCARD™平台，加速创新药的源头发现和研发。 2022年12月28日，锐格医药宣布获得美国食品和药物管理局（FDA）批准开展新一代CDK2/4/6小分子抑制剂RGT-419B的临床研究。
西湖欧米(杭州)生物科技有限公司	2022年2月，西湖欧米与焕一生物签署了合作备忘录。双方将联合自身优势，从蛋白质组和代谢组学出发，结合AI+系统免疫分析技术，针对肿瘤和免疫疾病相关领域，共同推进临床多组学诊断产品研发，并向药企提供以生物标记物及靶点为导向的新药研发服务，为患者提供AI赋能的精准诊疗解决方案。
海思科医药集团股份有限公司	2023年1月4  日,CDE受理海思科EGFR-PROTAC小分子HSK40118在国内首次申报临床申请，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。 HSK40118片是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的PROTAC研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物，由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体。
海创药业股份有限公司	2022年12月21日公告，公司收到美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）的书面回复，公司自主研发的PROTAC药物HP518用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验申请获得正式受理。HP518是中国首款进入临床试验阶段的口服AR  PROTAC药物，继其在澳大利亚开展I期临床试验之后，现于美国也已进入临床阶段。
上海,圣地亚哥-睿跃生物科技有限公司(Cullgen)	2023年7月27日，睿跃生物（“Cullgen”）宣布，公司已开始在  I/II 期临床中，针对实体瘤患者使用CG001419 进行给药。 Cullgen 董事长兼首席执行官罗楹博士表示：“我们很高兴启动 CG001419 的人体给药，这对 Cullgen  来说是一个重要的里程碑，因为它标志着我们首个靶向蛋白降解剂进入临床。我对公司在短短几年内将第一个项目推进到临床，感到非常自豪。”
加科思新药研发有限公司	2023年加科思将从Biotech向Biopharma转型。加科思将于2022年在中国提交KRAS  G12C抑制剂（JAB-21822）注册性临床试验申请，并有望在2023-2024年递交新药上市申请（NDA），这意味着加科思正一步步靠近商业化。
苏州开拓药业股份有限公司	2023年2月10日，开拓药业宣布其自主研发的靶向雄激素受体(AR)的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029在治疗雄激素性脱发和痤疮的美国I期临床试验中取得积极顶线结果。数据显示，GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。GT20029基于公司自有PROTAC平台开发，是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物。
上海奕拓医药科技有限责任公司	2022年1月罗氏中国加速器成员企业奕拓医药宣布与罗氏上海创新中心达成早期研发合作协议，将利用奕拓自主开发的蛋白质液-液相分离(LLPS)技术平台，针对一个未公开的癌症靶标开发创新疗法。
杭州多域生物技术有限公司	2023年2月4日，多域生物CEO及创始人向少云博士在著名的波士顿海豹俱乐部(BostonSealClub)做了以Protac为主题的演讲，并介绍了公司开发的HPB-143临床候选化合物。多域生物不仅建立起了完善的蛋白降解平台，还在一个重要靶点上解决了业界的口服生物利用度难题。演讲得到热烈的反响并开展了非常积极的讨论。公司生物部副总裁王博士和技术部高级副总裁吕博士也同时参加活动。
珃诺生物医药科技（杭州）有限公司	2023年2月15日，珃诺生物医药科技(杭州)有限公司自主研发的新型蛋白降解剂RNK05047临床试验申请（化药1类）获CDE受理。此前，RNK05047于2022年8月在美国I/II期临床完成首例患者给药，用于评估RNK05047在晚期实体瘤以及淋巴瘤受试者中的安全性和耐受性及II期临床研究推荐剂量。
上海宇道生物技术有限公司	ALLOSTARTM平台是宇道生物2022年正式推出的计算科学和实验科学深度融合的AI+变构药物开发平台，在多个难成药靶点上已获得具有良好药物开发潜力的变构化合物，目前公司自有的临床前研发管线已包括多个First-in-class和Best-in-class新药项目。在自建管线的同时，宇道还积极与国内外知名药企展开平台合作，一起针对不可成药靶点进行共同开发。
凌科药业（杭州）有限公司	中国，上海——法国达索系统全资子公司Medidata与创新药研发公司凌科药业(杭州)有限公司（以下简称“凌科药业”）2022年12月份期间共同宣布，将强强联手拓展合作新范畴。此次合作，Medidata  eCOA （电子临床结果评估）, Rave  EDC（电子数据采集）以及RTSM（随机和试验药物供应管理）解决方案将被应用于凌科药业LNK01003活动性溃疡性结肠炎IIa期试验。依靠Medidata  eCOA中国专业服务团队以及Medidata统一平台的优势，Medidata将全力支持凌科药业优化其临床试验运营，赋能试验的高效高质开展。
领泰生物	领泰生物基于其自主研发的特定蛋白泛素化及降解药物发现平台（Nano-SPUD）开发出了一系列具有完全自主知识产权的先导化合物。进展最快的项目为针对自身免疫性疾病的LT001项目，该项目在体外、体内的一系列实验，如降解活性、药代、药效等，都得到预期的结果，已经开展新药临床申报研究工作，预计2022年底提交IND，2023年进入临床试验。领泰生物同时还在积极开发多个管线项目。
勤浩医药	2022年12月1日，中国苏州——致力于利用组合技术平台开发全球新一代抗肿瘤小分子药物的研发企业，勤浩医药今日宣布，由勤浩医药申报的1类新药ERK1/2抑制剂GH55临床试验申请已经通过美国食品药品监督管理局（FDA）审评。GH55是勤浩医药第二个获批在美国开展临床试验的创新药物。
强生（中国）投资有限公司	2022年11月11日，强生公司和SciBase公司宣布进行为期两年的合作，携手开发可以在婴儿身上检测湿疹的新技术，目标是降低湿疹患者比例。
益方生物	上海2022年6月13日，益方生物科技（上海）股份有限公司（益方生物）近日在上海宣布，其肿瘤管线产品KRAS  G12C抑制剂D-1553近日获得国家药监局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物的认定。根据6月10日CDE的公示，益方生物的抗肿瘤药D-1553已被纳入突破性治疗药物。这是中国针对KRAS  G12C突变的自主创新药首次被纳入突破性治疗药物。
康朴生物	中国上海，2022年6月13日—康朴生物医药技术（上海）有限公司（“康朴生物医药”），一家处于临床阶段、致力于通过分子胶蛋白质泛素化降解等技术开发用于治疗癌症、自身免疫疾病、炎症等领域的靶向免疫调节创新药的生物医药企业，今日宣布在美国开展的NeoMIDESTM分子胶KPG-818治疗系统性红斑狼疮（SLE）IIa期临床试验完成首例患者给药。此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究将评估KPG-818在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步治疗效果。
和径医药	2023年2月22日，和径医药科技（上海）有限公司（以下简称“和径医药”）与深势科技共同宣布达成项目合作，双方致力于通过人工智能和物理模拟相结合的方法共同推进肿瘤全新靶点的小分子新药研发。该合作旨在基于深势科技全球领先的RiDYMO™药物发现平台，结合双方药物化学和计算化学团队的专家经验，快速发现具有全新骨架和高亲和力、高选择性的先导化合物。
丽珠医药集团上海丽予生物医药技术有限公司	2022年9月2日，公司获悉经国家卫健委提出建议，国家药监局组织论证同意丽珠集团重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（V-01）作为加强针纳入紧急使用。
冰洲石生物AccutarBio	冰洲石生物自主研发的创新雌激素受体嵌合降解剂AC0682在中国成功完成第一例病人首次给药 2022年10月11日，美国新泽西&中国上海–(BUSINESS WIRE)–冰洲石生物（Accutar Biotechnology,  Inc.），一家专注于人工智能药物研发的临床阶段生物技术公司，今天宣布完成了AC0682在中国的1期临床研究第一例病人首次给药。这例病人在北京大学肿瘤医院入组并给药。
恒瑞医药	恒瑞医药早在2019年便开始布局PROTAC并建立了自研平台，和宏创医疗联合收购了Princeps  Therapeutics 31%的股权，进军PROTAC领域，并已公布多项专利。
英矽智能	中国香港，2023年2月22日，由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药公司英矽智能（Insilico  Medicine）宣布，公司自主研发的抗新冠病毒口服创新药ISM3312已获得中国国家药监局的临床试验许可，即将进入临床试验阶段。这也是英矽智能第二款进入临床试验阶段的AI药物。
康朴生物	康朴生物医药是一家临床阶段创新型生物医药研发商，以新一代蛋白质泛素化及降解技术等为基础，专注于癌症、自身免疫疾病和炎症等领域，主要产品为KPG—121联合恩杂鲁胺，用户治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，KPG-818  治疗系统性红斑狼疮。
百济神州	BGB-16673  治 疗 B 细 胞 恶 性 肿 瘤 。BGB-16673 是 百 济 神 州 首 个 基 于 其 蛋 白 降 解（ChimericDegradation  Activating Compound，CDAC）技术平台开发的项目。CDAC 平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的 E3  连接酶可降低剂量限制毒性，克服 E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。
石药集团	公司致力于打造具有自主知识产权的技术平台，现已全.  面布局纳米制剂、双抗、ADC、PROTAC、mRNA疫苗及核酸药物平台等。
亚盛医药	2020年11月，亚盛医药与密歇根大学达成协议，获得MDM2降解剂的全球独家权益。目前，该降解剂已经进入IND申报阶段。根据已有文献报道，推测该次达成协议的MDM2的降解剂可能为MD-224，该分子来自王少萌课题组。王少萌是PROTAC技术的领军人物，同时也是亚盛医药共同创始人兼首席科学家顾问
诺诚健华	诺诚健华于2015年由世界著名结构生物学家施一公院士和生物医药行业卓越的科学家兼企业家崔霁松博士联合创立。作为一家植根于中国且具有全球视野的新药创制公司，诺诚健华专注于恶性肿瘤和自身免疫性疾病的创新药研究和开发。凭借在小分子研发方面的卓越往绩，公司正在通过内部和外部的努力建立内部生物药物研发能力。公司也在积极考虑其他新的技术平台，如  PROTAC、XDC、分子胶等。
药明康德	医药外包行业龙头，各个细分赛道的领军者。公司从小分子业务起家，逐步将业务拓宽至临床前及临床研究，在新药研发的热潮中站稳脚跟，2014  年起布局细胞及基因治疗 CDMO 业务。历经二十余载，目前公司业务覆盖新药研发全产业链，已成为小分子 CDMO、药物发现 CRO、临床前及临床  CRO、CGT CDMO 等多个领域的国内佼佼者，跻身全球前列。强大的新药研发实力和不断加强的产能投入，促进公司订单与管线数量迅速增长。2016  年建立了PROTAC 药物发现和测试平台
凌科药业	LNK01002  于 2020 年 2 月 7 日正式获批临床
美迪西	以  IRAK4 和 STAT3 为靶点，发明选择性降解 IRAK4 和 STAT3 的PROTAC 分子，并筛选出有体内外药效的候选化合物
万春医药	万春医药(BYSI.US)子公司万春Seed宣布与礼来(LLY.US)签订开展研究合作和授权协议，共同研究开发一类通过靶向蛋白降解(TPD)而发挥治疗作用的新化学实体(NCE)。借助TPD领域的技术，可以将数百种与人类疾病相关但此前认为不可成药的蛋白质转变成药物靶点。万春Seed独立开创了一种名为“分子胶”的技术，用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。
上海美志医药	上海美志医药成立于2017年。公司专注于运用PROTAC开发具有自主知识产权的新药，已建立多条抗肿瘤PROTAC药物研发管线，已累计申请10项PROTAC专利，其中5项PCT专利。
分迪科技	公司成立于2014年，由国内第一个生物分子模拟方向论坛（BioMS.org）的创始人及其精英创办。目前已建立了一个独特的早期PROTAC新药发现平台，利用该平台已完成5类蛋白降解PROTAC的筛选与设计，并且已有多个案例证实了其针对降解靶点筛选苗头化合物的能力。 目前与多家制药企业和医院建立合作，但还没有临床申报的PROTAC药物，正处于早期筛选阶段。
五元生物	构建了具有自主知识产权的  PROTAC 平台，拥有 4 条高价值的自主研发 产品管线，NWY001 产品正在临床Ⅰ/Ⅱ期阶段
上海睿因 (Cullgen子公司)	海睿因信息科技有限公司是Cullgen  Inc设立于上海浦东的研发中心，Cullgen  Inc是日本上市公司GNI集团于2018年在美国圣地亚哥成立的子公司。Cullgen致力于为缺乏有效药物的关键致病蛋白开发全新靶向药物，其技术核心为泛素介导的靶向蛋白降解技术PROTAC/uSMITE（ubiquitin-mediated,  small molecule-induced target elimination  technology）。该技术已成为小分子药物开发的最热领域，被广泛认为将引领新药开发的下一次革命。Cullgen在全球这一领域中处于领先地位。
嘉兴优博	优博生物成立于2018年，致力于开发细胞/组织靶向性的蛋白降解类药物，并在诱发铁离子依赖性细胞凋亡用于肿瘤治疗方面在全球处于领先地位。优博生物研发团队的核心成员均具有超过20年在跨国药企及生物医药新锐公司的成功药物开发经历，涵盖从创新靶点选择、药物分子的结构优化到药品上市的各个关键环节。 公司创始人曹小冬博士是北京大学的学士及硕士，德国Konstanz大学的化学博士，他在基于蛋白结构辅助的小分子药物设计和偶联体大分子药物研发方面均有丰富经验。 优博生物专注开发的产品有重大未被满足的医药需求，并且高度重视关键技术的平台建设。在炙热的蛋白降解类药物开发赛道，所开发的TED平台，  应对PROTAC药物开发所面临的挑战，  着力于解决分子的成药性差的问题，取得了阶段性的显著进展，为蛋白降解技术在药物方面的转化提供了差异化并具有广泛应用前景的解决方案。
科伦药业	四川科伦博泰生物医药股份有限公司是四川科伦药业股份有限公司（股票代码：002422）的控股子公司，成立于  2016 年，专注于创新生物技术药物和创新化学小分子药物的研发、生产和商业化。公司拥有 1200 余人的高素质创新研发及生产团队，并从全球制药工业界引进  100 余名具有丰富国际研究经验的领军人才；围绕全球未满足临床需求，持续强化和完善  ADC、单双抗、PROTAC、CADD等特色技术平台，重点布局肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病领域创新药研发；2022 年与默沙东达成二项 10  亿美金级别的授权合作，标志着创新能力获得国际认可。
海和药物	海和药物成立于2011年，专注于抗肿瘤创新药物发现、开发、生产及商业化的自主创新生物技术，为中国科学院上海药物研究所(简称药物所)与上海张江科技投资有限公司联手创立。在新药发现领域，发行人建立了靶向蛋白降解（Targeted  Protein Degradation,TPD）技术平台，以蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶（Molecular  Glue）技术为基础，积累了丰富的双功能降解剂、分子胶设计的经验，建立起完整的蛋白配体筛选、蛋白-配体结合力测试、蛋白降解的评估体系，为小分子靶向所谓不可成药的靶点提供了研究工具，并应用于蛋白功能的研究、作用机制的探索和新药发现项目中。
轩竹生物	2021年9月29日—药明生物旗下专注于生物偶联药物端到端服务的全球CDMO公司药明合联和轩竹生物今日宣布，双方针对一款创新肿瘤治疗药物KM501双特异性抗体偶联药物（ADC）达成研发和生产服务合作。KM501双抗ADC是一款针对HER2中低表达的双抗偶联药物，目前正处于新药临床试验申请（IND）前开发阶段。
成都先导	公司与专注于利用蛋白降解技术进行新药研发的韩国制药公司  UPPTHERA Inc.（以下简称“UPPTHERA”）合作的多个靶点药物研发项目顺利收官。合作期间，成都先导利用其特有的万亿级DNA  编码化合物库（DEL）针对UPPTHERA关注的多个未披露靶点进行了筛选，并成功识别出能与靶点特异性结合的配体分子，为进一步开发PROTAC降解剂奠定了良好基础。双方将继续加深合作，在推进已有项目的同时，对其他具有挑战性的靶点开展研究。
苏州德亘生物	苏州德亘生物医药有限公司成立于2018年，是一家专业从事PROTAC新药开发的创新型企业，创始人兼CEO郁光亮毕业于兰州大学，曾就职于江苏恒瑞制药，是最早一批入职恒瑞的药物合成化学家。 他们设计并合成了一系列靶向降解AR（雄激素受体）的PROTACs分子，实验结果显示其在体外可降解VCaP（前列腺癌）细胞中的AR，最优化合物A031的IC50=0.25μM。该化合物还能显著抑制斑马鱼体内VCap细胞的生长，与EZLA（恩杂鲁胺）相比，毒性只有其五分之一。大鼠实验观察到其具有合理的半衰期和清除率，展示了该PROTAC具有成药的潜力。
标新生物	标新生物是一家专注肿瘤免疫的蛋白降解小分子药物开发的初创公司，成立于2020年2月，公司孵化自上海科技大学免疫化学研究所，由姜标院士、杨小宝教授等几位在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立，与AI药物设计专家、DEL发现平台专家开展深度合作，自主建立药物筛选平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物模型平台，实现了完备的全流程药物开发体系建设。标新生物引进了上海科技大学蛋白降解药物（PROTAD）平台专利包，自主知识产权的双平台（分子胶和PROTAC）使得标新生物拥有差异化的技术路线和发展战略。
上海皓元医药股份有限公司	成立于2006年，公司专注于小分子药物研发服务与产业化应用的平台型高新技术企业，主要业务包括小分子药物发现领域的分子砌块和工具化合物的研发，以及小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进，为全球医药企业和科研机构提供从药物发现到原料药和医药中间体的规模化生产的相关产品和技术服务。  公司研发团队凭借点击化学技术和偶联反应技术方面的丰富经验和技术优势，已设计开发出 7 类特色的 PROTAC 工具分子库，包括 400 多种  PROTAC 新药开发相关产品；开发了一系列高活性、高选择性的靶蛋白配体以及 E3 泛素连接酶配体；设计并建立了涵盖大量双官能团连接体的Linker  库；构建了丰富多样的配体-Linker 库；利用配体-Linker 库实现与其他配体的快速偶联，加快 PROTAC 相关产品的研发过程。

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参考资料：

PROTAC：机制、靶点、布局企业丨行业研究

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