|
以下文章来源于猎药人俱乐部 ，作者猎药人俱乐部 PROTAC技术从药物设计源头创新，突破传统“不可成药”靶点的开发难题，赋予小分子药物新的定义，被认为是生物医药领域的“革命性技术”。 一、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体） 蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。 PROTAC分子由三部分组成，分别是靶蛋白（POI）配体、连接链（Linker）和E3连接酶配体（E3 ligand）。 当PROTAC 在进入细胞后，其结构中的靶蛋白（POI）配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。  图1：PROTAC 介导目标蛋白降解机制 PROTAC 概念自2001 年提出，直至2019年行业龙头Arvinas 将两条PROTAC 管线推进临床，证明了PROTAC 在人体安全性，降解靶点的能力，也初步证明了临床的治疗效果，行业信心得以提振。  图2：PROTAC 过去20年发展历程 相比小分子抑制剂类药物，PROTAC具有明显优势： 1）可靶向“不可成药”靶点。小分子、抗体需通过结合靶蛋白影响其功能，需要存在活性位点并同时达到较高浓度。PROTAC药物是催化机制， 不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，对于没有活性位点的支架蛋白等不可成药靶点同样具有作用潜力，且理论上可循环作用，催化剂量即可触发降解； 2）克服药物耐药性，延长作用时间。小分子抑制剂不断迭代，但新的耐药也随之产生。PROTAC技术在克服耐药方面已显示优势。大多数蛋白质的再合成速度很慢，PROTAC药物一旦催化先前存在的蛋白被降解耗尽，即使在PROTAC药物完全清除后，细胞可能仍需要一段相当长的时间，才能将蛋白质库恢复生理信号的水平，从而大大延长作用时间。 3）小剂量高降解活性，安全性好。传统小分子为了提高靶点占有率，往往需要高剂量的药物，反而会带来很大的毒副作用；PROTAC药物对目的蛋白的降解过程相当于一种催化作用，因此只需较低的化合物浓度便可以达到很好的降解效率。 4）选择性更高。PROTAC 在部分靶点上的选择性远远优于小分子，合理设计有利于降低毒性；  图3：PROTAC 与其他药物优势对比 目前处于临床阶段的PROTAC药物： 临床II期2个，临床I期17个，申报临床1个  图4：PROTAC 处于临床阶段管线（医药魔方） 二、海外PROTAC领域重点企业与管线 目前，PROTAC 药物在全球暂无相关产品获批。进展最快的是靶向蛋白质降解剂的“四驾马车”：Arvinas、Kymera、C4 Therapeutics（简称“C4T”）、Nurix。目前，跨国药企如辉瑞、诺华、BMS、安进、赛诺菲、拜耳等，与“四驾马车”在多个项目的合作开发中正在进行中。  1、Arvinas Arvinas 创立于2013年，专注于肿瘤和神经退行性疾病领域，代表产品是ARV-110、ARV-471 和ARV-766。 ARV-110 ：是全球最早进入临床的PROTAC 蛋白质降解剂，靶向雄激素受体（AR），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前正处于临床II 期临床阶段。已披露的临床II 期结果显示：其在携带AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中，使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的7 名患者中，6 名患者的肿瘤减少，2 名患者达到部分缓解，初步显示出治疗肿瘤的效果。 ARV-471： 靶向雌激素受体蛋白（ER），目前正在开发用于治疗局部晚期或转移性ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌，2021 年7 月22 日Arvinas 与辉瑞就ARV-471开发达成了高达20.5 亿美元的合作协议；2022年8月，辉瑞ARV-471片临床试验申请获国内CDE受理，用于治疗乳腺癌。ARV-766 同样靶向AR，目前处于I期临床阶段，有望年底前完成1期剂量递增研究。  图5：Arvinas的研发管线 2、Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus 平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。2022年8月，Kymera公司宣布完成1.5亿美元的私募融资，以继续推进其研发管线中三个蛋白降解在研药物KT-474、KT-413与KT-333开展Ⅰ期临床。 KT-474：是一款靶向IRAK4，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等，且该项目已与赛诺菲达成合作。 KT413 ：一款称为IRAKIMiD 的创新蛋白降解疗法，将IRAK4 降解与免疫调节性酰亚胺药物（IMiDs）的活性结合，用于治疗复发/难治性B 细胞淋巴瘤患者，同时有潜力成为针对携带MYD88 突变的DLBCL 患者的首个精准疗法。KT-333是一款靶向STAT3的有效的、选择性双官能团的小分子蛋白降解剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤、以及自身免疫性疾病和纤维化疾病。  图6：Kymera的研发管线 3、C4 Therapeutics C4T创立于2015年，专注于肿瘤领域，利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。代表产品有CFT7455、CFT8634 和CFT1946。 CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解剂，旨在以更高的亲和力与E3 泛素连接酶Cereblon 结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。 CFT8634：是一种针对 BRD9 的口服生物可利用的BiDAC降解剂，用于治疗 SMARCB1 干扰的癌症，包括滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的癌症，目前已在 1/2 期临床试验中第一位患者给药；2022年3月，CFT8634获得治疗软组织肉瘤的FDA授予的孤儿药称号。CFT1946是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。  图7：C4T的研发管线 4、Nurix Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白质调节平台，基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品是NX-2127 和NX-5948。 NX-2127：是BTK 和Aiolos 的双重降解剂，可以赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者，2022年6月，Nurix宣布NX-2127在临床Ia期剂量爬坡试验中取得积极结果。 NX-5948： 是一款更强效的BTK 降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎。临床前研究数据显示，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。  图8：Nurix的研发管线 三、国内PROTAC领域重点企业与管线 1、海创药业 海创药业是一家基于氘代技术和PROTAC靶向蛋白降解等技术平台，以开发具有重大临床需求的Best-in-class、First-in-class药物为目标的国际化创新药企业。公司专注于肿瘤、代谢性疾病等重大治疗领域的创新药物研发，目前在研产品主要适应症为“前列腺癌”和“痛风”，分别处于临床3期和2期的阶段。公司凝聚技术优势，逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台等四大核心技术平台。 公司是国内较早进行PROTAC 技术研发的企业，已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker，在PROTAC 分子结构设计、化合物合成已具备丰富经验。基于PROTAC 平台，共布局了3 款产品。 HP518：进度最快是一个降解AR 的治疗前列腺癌的口服PROTAC 药物，旨在解决前列腺癌的耐药性，开发出更好的前列腺癌药物，解决未满足的临床需求，已于2021年10月在澳大利亚进行临床一期试验，并于2022年1月完成首例患者入组，首先开发针对AR 点突变的mCRPC二线治疗或三线治疗，再将其适应症扩展到前列腺癌的早期治疗，使其成为Best-in-class 药物。 HC-X029 ：同时降解全长AR 和AR剪切突变体包括AR-v7，可以进一步解决前列腺癌的耐药性问题，目前处于临床前研究阶段。 HC-X035 ：是靶向降解SHP2 的PROTAC药物，能够特异性的结合SHP2、诱导其降解，抑制肿瘤细胞的形成、生长，从而达到治疗肿瘤的目的，目前处于临床前研究阶段。  图9：海创药业的研发管线 2、海思科 海思科成立于2000 年，于2012 年在深交所上市，逐渐由仿制药企业转变为创新药企业。2021 年公司共有8 个1 类新药进入临床阶段，聚焦于麻醉及镇痛、糖尿病、神经痛以及肿瘤等领域，搭建了蛋白水解靶向嵌合体（Protac）、多肽偶联药物(PDC)及吸入制剂三大技术平台。 海思科布局的PROTAC 的项目有超过20 个，布局的靶点囊括BTK、IRAK4、BRD4、AR、EGFR、KRAS、ALK、CDK4/6、EZH2、PARP、Bcr/Abl、STAT3 等。 HSK29116：是我国首个进入临床研究阶段的PROTAC 药物，获批IND 时间仅比C4、Nurix 等国际领衔Biotech 落后不足3 个月。作为一款BTK PROTAC，HSK29116可以在抑制BTK 活性，同时诱导BTK 泛素化标记降解，发挥双重抗肿瘤作用。与已上市BTK 抑制剂相比，HSK29116 有望在靶点选择性和BTK 耐药突变等方面取得突破，为B 细胞恶性肿瘤患者带来新的选择。  图10：海思科PROTAC研发管线 3、百济神州 百济神州在成立10 余年间，从一家小型创新药企发展为同时具备研发、规模化生产、商业销售全产业链能力的Bio-pharma，成为在纳斯达克、港交所、上交所三地上市的企业。公司开发多种新技术平台，其中包括CDAC，即PROTAC。 CDAC 平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3 连接酶可降低剂量限制毒性，克服E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。目前，公司布局多个CDAC 项目，BTK CDAC 已进入临床阶段。 BGB-16673：是百济神州首个计划进入临床的CDAC 分子，靶向BTK，能够克服C481S 耐药性，具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和长半衰期，在动物研究中耐受性良好，于2021 年下半年进入临床，目前正在进行I 期临床中。 图11：百济神州技术平台和药物探索新模式 4、开拓药业 开拓药业是专注于自主研发同类首创及同类最佳的肿瘤药物及雄激素受体（AR）相关疾病药物的新药研发公司，目前已有7 款临床阶段的在研产品。 GT20029 ：是全球首个外用的AR-PROTAC，在中国和美国均处于临床I 期试验阶段，用于治疗雄激素性脱发和痤疮，通过降解雄激素受体蛋白，可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。在临床前研究中，GT20029 显示出的有效性优于其他小分子AR 拮抗剂，在局部产生疗效的同时能够有效减少系统的药物暴露。 5、珃诺生物 珃诺生物成立于2018年下半年，由具有丰富工业界经验的留美博士团队创建，专注于开发分子伴侣介导的蛋白质降解技术平台，目前已有多个全球创新的新一类小分子抗肿瘤化合物进入临床或处于临床前开发阶段。 RNK05047 ：是一款选择性靶向BRD4 的first in class，通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台CHAMP开发，正在开发用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。BRD4是癌基因例如MYC和BCL2的关键调节因子，参与了多种癌症的发生发展。2022年8月，珃诺生物宣布RNK05047在美国的临床1/2期研究完成首例受试者给药，用于在美国开展的评估RNK05047在实体瘤以及弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）受试者中的安全性和耐受性及II期临床研究推荐剂量，预计于2023年第二季度得到初步数据。 6、标新生物 标新生物成立于2020年2月，2021年3月正式运营，由多名在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立，是国内为数不多的同时布局分子胶和PROTAC的新药研发企业。公司拥有自主知识产权的分子胶降解剂（GLUE）和双机制降解剂（GLUETAC）开发平台，具备独具特色的差异化技术路线和发展战略。公司现已自主建立人工智能虚拟筛选平台、体外药效筛选平台、药代动力学平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物药效模型平台，实现了完备的全流程药物研发体系建设。 GT919：是标新生物靶向IKZF1/3的分子胶降解剂，用于恶性血液肿瘤治疗。2022年9月，标新生物的GT919胶囊的临床试验申请已经获得受理。 参考资料： 1、Zhao L, Zhao J, Zhong K, et al. Targeted protein degradation:mechanisms, strategies and application[J]. Signal Transduction and TargetedTherapy, 2022, 7(1): 1-13. 2、公司官网 3、莫尼塔研究、财通证券、国盛证券、东方证券、中泰证券 |
|
|
