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抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG）相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）是近年来提出的一种免疫介导的中枢神经系统（central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘疾病。目前研究认为，MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗体，MOGAD是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的独立疾病谱。MOGAD在儿童发病率较高，性别差异不明显。MOGAD可为单相或复发病程，主要症状包括视神经炎（optic neuritis，ON）、脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。糖皮质激素（下文简称“激素”）治疗MOGAD有效，但患者常出现激素依赖而反复发作。多数MOGAD患者预后良好，部分遗留残疾。 2018年，国际上提出的《MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》和《MOG-IgG相关疾病的拟诊断标准》建议把MOGAD定义为一种独立疾病谱。 既往研究显示MOGAD与MS和急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）存在一定相关性。近年研究表明MOGAD在血清抗水通道蛋白-4抗体（anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-IgG）阴性的NMOSD和复发性ON中更常见。但目前尚无一种特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs）可囊括MOGAD的所有表现（图1），仅从临床症状上，MOGAD既可符合非典型MS、AQP4-IgG阴性NMOSD、ADEM的诊断标准，又可表现为局限性的ON和横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）。国内外学者对MOGAD的系列研究发现，MOGAD具有区别于其他IIDDs的临床特征，且MOG-IgG滴度与MOGAD病情严重程度相关。病理学研究发现MOGAD有独特的免疫病理改变。此外，动物实验结果亦支持MOG-IgG是一种致病性抗体，而非髓鞘脱失继发的“旁观者效应”或免疫反应，MOGAD与MS、NMOSD等存在不同的发病机制。 MOGAD男女发病比例为1∶2-1∶1。起病前可有感染或疫苗接种等诱因，诱因出现后4d至4周内发病。MOGAD可呈单相或复发病程，复发者可出现频繁发作。MOGAD病灶可广泛累及CNS，临床表现多样，包括ON、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓炎等，可为单一症状或以上症状的多种组合，这些症状的确认需要相应的影像学支持。 2.1 临床表现的年龄相关性 MOGAD在儿童中较成人中更常见。有研究发现，儿童队列MOG-IgG阳性比例（40％）高于混合队列（29％）和成人队列（22％）。此外，MOGAD临床表现存在年龄相关性特征，儿童多表现为ADEM样表型（ADEM、ADEM相关性ON、多时相ADEM和脑炎），而成人多表现为视神经-脊髓表型（ON，脊髓炎）和脑干脑炎。 2.2 临床分型 2.2.1 ON：ON是MOGAD最常见的临床分型，在成年患者中视神经累及率可高达90％。男女发病比例波动于1︰2.8-1︰0.8之间。MOGAD相关的ON（MOGAD-ON）患者常诉有比较明显的眼痛或眼球转动痛，常合并眼眶痛；急性期出现单眼或双眼视力急剧下降、视野缺损、色觉改变以及对比敏感度下降。发病部位可累及双侧视神经，特别是视神经前段，导致视盘水肿多见（90％）。MOGAD-ON常合并眼眶结缔组织受累，导致视神经周围炎。另外，MOGAD患者视神经本身水肿明显。而在其他类型ON，如MS、NMOSD相关的ON，视神经水肿轻，且极少出现眼眶结缔组织受累。MOGAD-ON的另一特点是复发率高，复发周期短，所以在复发性ON中MOG-IgG阳性更常见。研究显示，MOGAD中ON复发率最高（64％），其次为脊髓炎（50％），同时伴有ON和脊髓炎的MOGAD最低（41％），儿童患者复发率低于青年（P＜0.05）和中年成人（P＜0.05）。MOGAD-ON的视功能预后较好。 2.2.2 脑膜脑炎：除脑部局灶性定位症状外，意识障碍、认知障碍、行为改变或癫痫发作是MOGAD的常见脑部症状，可伴随脑膜炎症状。国内研究结果显示，MOGAD出现癫痫的比例达10.3％-24.0％，部分以癫痫为首发症状，或在病程中出现。12％的MOGAD患者出现不同程度的脑膜受累表现，包括头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征等。存在脑膜炎表现的MOGAD常合并颅内压升高，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）白细胞可超过100×10^6/L，并伴随CSF总蛋白水平上升。出现脑膜脑炎的MOGAD患者脑电图可有慢波表现。 2.2.3 脑干脑炎：30％的MOGAD可出现脑干脑炎表现。MOGAD脑干脑炎的症状包括呼吸功能衰竭、顽固性恶心和呕吐、构音障碍、吞咽困难、动眼神经麻痹和复视、眼球震颤、核间性眼肌麻痹、面神经麻痹、三叉神经感觉迟钝、眩晕、听力丧失、平衡障碍等。同样，脑干脑炎必须有提示脱髓鞘病变的影像学证据。 2.2.4 脊髓炎：MOGAD出现脊髓炎者大约占20％-30％。MOGAD脊髓炎可为长节段性TM，也可见短节段脊髓炎，可出现肢体乏力、感觉障碍和二便障碍等自主功能症状。国外研究结果显示，MOGAD脊髓炎累及腰髓和圆锥常见。脊髓炎后可残留括约肌和/或勃起障碍。 2.2.5 其他特殊类型：已有MOGAD炎性脱髓鞘假瘤表现的报道。根据假瘤累及部位，患者可出现多种不同的临床表现。脑活组织检查显示，此型患者可有T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变。 MOG-IgG在其他炎症性疾病中亦可被检测到，如与抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体抗体共阳性。MOG-IgG阳性的抗NMDA受体脑炎患者对激素和免疫球蛋白治疗反应良好。 3.1 MOG-IgG检测 MOG-IgG是MOGAD的诊断生物学标志物。所有IIDDs患者血清和（或）CSF MOG-IgG阳性率约为6％。目前国际推荐的MOG-IgG检测方法是细胞法（cell-based assay，CBA）。MOG抗原必须使用全长人MOG。同时建议使用Fc特异性二抗，以避免与IgM和IgA抗体发生交叉反应。因MOG-IgG在外周血产生，故血清是首选的检测样品，CSF检测仅提供补充信息。 目前认为，MOG-IgG阳性的临床意义应结合患者临床表现进行解读。如患者不符合MOGAD常见临床表型，建议使用不同的CBA检测方法对阳性血清样品进行重复检测，以降低检测方法假阳性的风险。此外，鉴于NMOSD与MOGAD临床症状的相似性，推荐对所有AQP4-IgG阴性的NMOSD患者进行血清MOG-IgG检测。 血清MOG-IgG滴度与疾病活动性相关，在疾病急性期其滴度高于缓解期；此外，血清MOG-IgG滴度也与治疗状态相关，患者经免疫抑制或血浆置换治疗后其滴度下降。部分MOGAD患者为单相病程，MOG-IgG可于症状恢复后消失。因此，对于临床高度怀疑MOGAD而MOG-IgG检测为阴性患者，建议在急性发作期、未治疗的间隔期或血浆置换治疗后1-3个月重新检测。 血清MOG-IgG滴度水平变化与临床病程相关。MOG-IgG持续阳性的MOGAD患者更可能出现复发性病程，而MOG抗体滴度下降与单相病程相关。免疫调节治疗期间血清MOG-IgG可转化为阴性。因此，建议MOGAD患者发病后6个月和1年后复查MOG-IgG，以指导治疗。 3.2 CSF检查 MOGAD患者CSF常规检查指标可正常，50％患者CSF中白细胞计数＞5×10^6/L。CSF蛋白水平也可升高。10％的MOGAD患者IgG寡克隆区带阳性。 CT对MOGAD诊断价值有限，因此推荐临床进行MRI检查。 4.1 MRI检查方法 4.1.1 脑部MRI：推荐常规MRI平扫加增强扫描，平扫包括横断面T1/T2/FLAIR和DWI像扫描，增强后扫描包括横断面和矢状面T1像。 4.1.2 脊髓和视神经MRI：由于脊髓和视神经都是细长帯状结构，成像有一定难度，需要细致选择MRI参数。视神经成像需要仔细选择定位线角度，尽量在横断面显示视神经全程。推荐平扫横断面和冠状面T1/T2像，增强后横断面及冠状面T1像，全部扫描需要薄层（层厚2mm）。增强前、后T1扫描都需要压脂。脊髓MRI推荐平扫矢状面T1/T2像以及病灶所在节段横断面T2像，增强后推荐矢状面T1像扫描。 4.2 MRI表现 与MS以及NMOSD比较，MOGAD缺乏病理特异性的影像表现，现就目前文献报道的MRI特征，按累及部位进行阐述。 4.2.1 视神经：累及前部多见，包括视盘；长节段病灶多见，长度20mm左右；视神经增粗明显，边缘模糊，明显和均匀强化；双侧多见（图2）。 4.2.2 头颅：病灶分布不如MS具有特异性，两侧脑室旁白质区病灶多见，皮层、丘脑、海马病灶在MOGAD具有相对特异性，病灶亦可见于胼胝体、内囊和脑干、小脑。多发病灶常见，病灶绝大多数呈现斑片状。大病灶可类似于脱髓鞘假瘤样，中、小病灶一般数目不多。病灶可有或无强化，脑病或癫痫患者有时可出现软脑膜强化（图3）。 4.2.3 脊髓：可出现长节段及短节段病灶，短节段病灶相对多见，横断面病灶可见于脊髓中央或周边，斑片状。脊髓病灶累及腰髓和圆锥常见（图4）。 5.1 眼底检查 MOGAD急性期可发现显著视盘水肿/乳头炎/视盘肿胀（图5），而视盘表现正常的球后ON型比较少见。在水肿发展迅速且严重的患者会出现视盘线状出血表现。随病程进展，水肿消退，大多数患者可观察到视盘苍白或视神经萎缩，视神经纤维厚度变薄明显。 5.2 视野 MOGAD患者急性期视野缩小，如治疗及时，多视力恢复较好，甚至完全无视野损伤。但重症及治疗不及时的患者会有视野残余损伤。 5.3 视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP） 急性发作期由于受ON的影响，VEP表现明显，P100波潜伏期延迟，振幅降低程度与视神经受累的严重程度相关。 5.4 光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT） 虽然MOGAD-ON的视功能转归明显优于NMOSD-ON，然而两者在视神经结构损伤方面却无显著差异，MOGAD-ON患者急性发作后视盘周围视网膜神经纤维层（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）及视网膜节细胞-内丛状层复合体带（ganglion cell/inner plexiform，GCIP）出现明显变薄。此外，由于MOGAD-ON的复发率更高，随着复发次数的增加pRNFL有变薄趋势。值得注意的是，MOGAD-ON存在隐匿性视神经萎缩现象，即患者无视功能恶化主诉，甚至视野也维持正常，然而在常规复诊中却检测出视神经纤维层变薄。这一现象在NMOSD-ON患者中未见报道。 现以一例31岁男性MOGAD-ON患者眼科检查结果示例（图6-9）。该患者2014年3月左眼出现ON，治疗后视力1.0，视野基本恢复正常（图6），当时右眼视野及OCT检查均正常（图6-7）；2018年5月再次左眼视力下降就诊，治疗后恢复，双眼视力1.0，视野正常（图6），然而OCT显示右眼神经纤维层厚度较2014年显著变薄（图7），眼底彩照右眼视盘变苍白（图8），右眼VEP检查：60度方格中度延迟，15度方格重度延迟，支持视神经脱髓鞘改变（图9）。眼科检查所用仪器：（1）视野计型号：Humphery field analyzer：STATPAC，Allergan Humphrey，San Leando，Calif。（2）OCT型号：HD-OCT with EDI mode：Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany。（3）眼电生理诊断系统：RETI-Port/Scan21，Germany。 目前，对于MOGAD患者其他视功能如色觉和对比敏感度方面的变化，尚缺乏相关临床研究证据。 6.1 诊断原则 暂无特征性的临床症状可以直接提示MOGAD诊断。在血清MOG-IgG阳性基础上，以病史和临床表现为依据，结合辅助检查，尽可能寻找亚临床和免疫学证据辅助诊断。同时，需要排除其他疾病可能。近期，国际上两个研究组提出了初步诊断标准，分别把该疾病谱命名为“MOG脑脊髓炎”和“MOG-IgG相关疾病”。国内专家参考上述诊断标准，形成了我国MOGAD推荐诊断标准的建议（表1）。 6.2 鉴别诊断 除与常见的IIDDs如MS和NMOSD进行重点鉴别外（表2），还需要与神经结核、神经梅毒、脊髓亚急性联合变性、Leber遗传性视神经病变、血管炎、神经白塞病、CNS淋巴瘤、脑胶质瘤病、副肿瘤性神经系统疾病等鉴别。 目前，MOGAD治疗研究数据有限，治疗推荐均来自一些小样本、回顾性研究，并借助其他自身免疫性疾病的经验。因此，MOGAD没有统一治疗方法，基于专家共识的治疗指南具有重要意义。MOGAD的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗。 7.1 急性期治疗 主要药物及疗法包括激素、静脉注射大剂量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血浆置换（plasma exchange，PE）。 7.1.1 激素：（1）推荐意见：激素治疗有助于急性期MOGAD患者的神经功能恢复，在多个回顾性病例研究中，有效率达50％-90％。（2）推荐用法：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量维持。成人甲泼尼龙1g静脉注射，1次/d，共3-5d；逐渐减量，改为泼尼松60mg口服，1次/d；递减至中等剂量30-40mg/d时，依据免疫抑制剂起效快慢与之衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口服，1次/d，长期维持，一般维持6个月至1年。儿童起始剂量为甲泼尼龙静脉注射20-30mg/（kg·d），参考成人方案阶梯减量。（3）注意事项：部分MOGAD患者对激素依赖，减量过程中可出现病情再次加重。对这部分患者激素减量要慢，并可与免疫抑制剂联合使用。 7.1.2 IVIg：借鉴其他自身免疫疾病的治疗措施，对大剂量激素冲击治疗疗效差的MOGAD患者，可试用IVIg治疗。剂量0.4g/（kg·d），连续用5d为1个疗程。 7.1.3 PE：PE可能是激素和IVIg治疗失败后的一个选择。小样本研究显示，对激素治疗无效的MOGAD患者行PE后显示较良好的预后，但一些患者神经功能仅部分恢复。建议行PE治疗5-7次，每次置换血浆1-2L。临床应避免PE与IVIg同时使用。 7.2 缓解期治疗 对于已出现复发的MOGAD患者应进行缓解期预防复发的治疗，对于初次发作的MOGAD患者是否需要长期免疫调节治疗有待进一步观察，需要根据患者受累部位、病情轻重、MOG-IgG滴度和阳性持续时间等综合评估。不同免疫药物，包括小剂量激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和氨甲蝶呤等，可能会降低MOGAD患者的复发风险，特别是当治疗持续3个月以上时。但对MS有效的疾病修正治疗药物（disease modifying therapy，DMT），如干扰素-β、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等可能对MOGAD无效。 7.2.1 小剂量激素维持治疗：（1）推荐意见：现有多个回顾性研究提示，小剂量激素维持治疗能减少MOGAD复发概率。同时，借鉴NMOSD等其他免疫性疾病的诊疗经验，小剂量激素联合其他免疫抑制药物可能使患者获益。（2）推荐用法：建议10-15mg/d的泼尼松（或相等当量的其他口服激素）。治疗时间少于3个月的患者复发概率是治疗时间更长患者的两倍，因此建议小剂量激素维持治疗应超过6个月。 7.2.2 硫唑嘌呤：（1）推荐意见：硫唑嘌呤有可能减少MOGAD复发，尤其与小剂量激素联合应用。（2）推荐用法：按体质量2-3mg/（kg·d）单用或联合口服泼尼松[按体质量0.75mg/（kg·d）]。一般于硫唑嘌呤起效后（4-5个月）将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。 7.2.3 吗替麦考酚酯：（1）推荐意见：此药物对MOGAD疗效尚未明确。有研究提示吗替麦考酚酯和激素联合治疗似乎有效；然而这种效果在激素逐渐减量后减弱。由于吗替麦考酚酯需要数个月才能充分起效，因此联合使用的泼尼松需缓慢减量。（2）推荐用法：推荐用法为1-1.5g/d口服。 7.2.4 利妥昔单抗：（1）推荐意见：小样本量研究提示，33％-100％的MOGAD患者对利妥昔单抗治疗有效。（2）推荐用法：使用方法尚未统一，目前最常用方法是按体表面积375mg/m2计算剂量，第1天及第15天分别静脉注射。大部分患者利妥昔单抗治疗后B淋巴细胞消减可维持6个月，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。 7.2.5 其他药物：氨甲蝶呤耐受性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤副作用及经济条件有限的患者。有研究通过对试用氨甲蝶呤治疗的6例MOGAD患者进行观察发现，其中5例保持病情稳定。推荐15mg/周单用，或与小剂量激素合用。亦有研究对7例MOGAD患者接受持续间断性IVIg治疗进行观察，其中4例无复发。Jarius等研究发现1例MOGAD患者经IVIg治疗11个月和停止用药12个月内无复发。 志谢：感谢上海五官科医院田国红教授提供MOGAD视神经MRI表现图片。感谢中山大学中山眼科中心谭笑医生提供MOG视神经炎病例及资料整理。 指南/共识制定专家委员会成员 （按姓氏拼音顺序排列） 安中平（天津市环湖医院）、卜碧涛（华中科技大学附属同济医院）、陈向军（复旦大学附属华山医院）、程琦（上海交通大学附属瑞金医院）、楚兰（贵州医科大学附属医院）、初曙光（同济大学附属东方医院）、董会卿（首都医科大学宣武医院）、杜彦辉（宁夏医科大学总医院）、段瑞生〔山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）〕、郭力（河北医科大学附属第二医院）、胡学强（中山大学附属第三医院）、黄德晖（解放军总医院第一医学中心）、李海峰（首都医科大学宣武医院）、李宏增（唐都医院）、李泽宇（内蒙古医科大学附属医院）、李柱一（唐都医院）、廖小平（海南医学院）、刘广志（首都医科大学附属北京安贞医院）、刘卫彬（中山大学附属第一医院）、莫雪安（广西医科大学神经病学研究所）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）、秦新月（重庆医科大学附属第一医院）、邱伟（中山大学附属第三医院）、施福东（天津医科大学总医院）、汪鸿浩（南方医科大学附属南方医院）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王津存（西）、王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）、王满侠（兰州大学附属第二医院）、王维治（哈尔滨医科大学附属第二医院）、魏东宁（解放军总医院第八医学中心）、吴卫平（解放军总医院第二医学中心）、吴晓牧（南昌大学附属第一医院）、肖保国（复旦大学附属华山医院）、徐雁（北京协和医院）、许贤豪（北国家老年医学中心）、杨晖（中山大学附属中山眼科中心）、张华（北国家老年医学中心）、张美妮（山西医科大学附属第一医院）、张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院）、张旭（温州医科大学附属第一医院）、赵玉武（上海交通大学附属第六人民医院）、郑雪平（青岛大学附属医院）、钟晓南（中山大学附属第三医院）、周红雨（四川大学华西医院）、周文斌（中南大学湘雅医院）
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来自： Janegyj > 《神经感染免疫与脑脊液》
