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一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。 添加微信“ftzs05”或“feiyoukakefu”可获取本篇内容相关ASCO原文资料！ 约30%的非小细胞肺癌患者可接受手术治疗，但是大部分患者5年内会复发，手术后的辅助化疗仅能使术后5年的死亡率降低11%，可手术患者急需可提高5年生存率且低毒的辅助治疗方案。 今年ASCO虚拟大会报道了两个非小细胞肺靶向辅助治疗的重磅研究，分别是吉非替尼的ADJUVANT 研究和奥希替尼的ADAURA研究。 注意：以下都是干货，所以文章较长，但是内容的中心思想是：吉非替尼的ADJUVANT 研究和奥希替尼的ADAURA研究均证实EGFR靶向治疗可显著延缓EGFR突变患者复发，标志着EGFR靶向辅助治疗成为可手术EGFR突变患者标准辅助治疗方案，靶向治疗不再局限于晚期非小细胞肺癌。 辅助治疗的作用与辅助化疗的局限 对于可手术的非小细胞肺癌患者而言，手术是最主要的治疗方式，但是人们发现手术后不少患者依然会复发，原因可能是残余手术无法切除，肉眼不可见的微小转移病灶，因此手术后患者需要继续治疗，这就是辅助治疗。 辅助治疗的作用，首先就是彻底清除残余病灶，实现治愈，这对应着5年无瘤生存率（DFS）提升；如果无法彻底清除残余病灶，那也应该要抑制这些病灶，延缓复发，实现患者总生存期的延长，提高5年总生存率(OS)。 如果辅助治疗无法起到上述作用，那只会为患者带来毒性，属于过度治疗了。 图一 辅助治疗的作用 非小细胞肺癌传统的辅助治疗手段是化疗，通常疾病分期越晚，辅助化疗的获益越大。 图二 随着分期越晚，辅助化疗对5年生存率贡献越大（灰色部分） 目前各大指南对于IA期均不推荐辅助治疗，对于IB期只有高复发风险患者考虑辅助治疗，而IIA/B期和IIIA期则推荐含铂化疗作为辅助治疗。 图三 各大指南对不同疾病分期辅助治疗的推荐意见 然而辅助化疗的疗效仍不理想，IB期患者，5年复发率45%，II期患者62%，而III期患者5年复发率高达76%！ EGFR靶向治疗已经彻底改变EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗的局面，显著延长了患者的总生存期，那么EGFR靶向治疗能否用于更早期患者手术后的辅助治疗呢？ 图四 各疾病分期5年复发率 ADJUVANT 研究6年打磨，EGFR靶向辅助治疗首个重大突破 吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究是首个EGFR突变患者辅助靶向治疗的大型III期临床研究，研究纳入222例术后分期II-IIIA期（N1-N2，即有淋巴结转移）的EGFR突变非小细胞肺癌患者，患者手术完全切除肿瘤后随机1：1接受2年吉非替尼辅助治疗（111例）或4周期长春瑞滨 顺铂辅助化疗（111例）。 更新的无瘤生存期（DFS），吉非替尼组和化疗组分别是30.8月和19.8月，吉非替尼组显著延长，但两组3年、5年无瘤生存率接近。 图五 ADJUVANT研究更新的无瘤生存期曲线，两组3年、5年无瘤生存率很接近 吉非替尼组的中位总生存期达75.5个月，为目前该类患者最高水平，化疗组中位总生存期为62.8个月。吉非替尼组的总生存期有改善趋势，但未达统计学差异。 那么到底哪些患者接受吉非替尼辅助治疗更能改善总生存期呢？ADJUVANT研究的事后分析可能有答案。 图六 图六，ADJUVANT研究总生存期曲线，绿色的吉非替尼组曲线有两次与橙色的化疗组曲线分开，体现了术后阶段和复发后阶段的治疗差异对生存期的影响。 ADJUVANT研究事后分析，靶向治疗时间长生存获益大 ADJUVANT研究患者复发后治疗真实世界研究：68.4%的吉非替尼组患者接受了后续治疗，其中36.8%接受了再次靶向治疗并从中获益；73.6%的辅助化疗组患者接受了后续治疗，其中51.5%接受了靶向治疗，意味化疗组中接近一半具有EGFR突变的患者终生没有接受靶向治疗而不能得到生存获益。 图七 图七 ADJUVANT研究患者复发后治疗，左边为吉非替尼组，右边是辅助化疗组，黄色部分为接受靶向治疗患者比例，以及不同靶向药的比例，在后续接受靶向治疗的患者中，吉非替尼组患者接受奥希替尼治疗的比例更高。 复发后靶向治疗的疗效：吉非替尼组接受靶向治疗的客观缓解率为46.4%，疾病控制率82.1%，而辅助化疗组接受靶向治疗的客观缓解率仅为22.9%，疾病控制率65.7%。 吉非替尼组接受奥希替尼治疗的客观缓解率55.6%，非奥希替尼靶向药的客观缓解率为42.1%，而辅助化疗组接受奥希替尼治疗的客观缓解率为33.3%，而非奥希替尼靶向药的客观缓解率为20.7%。 后续靶向治疗，吉非替尼组的疗效似乎比化疗组更好，但是样本量偏小，可能存在偏倚。此外研究没有提供复发患者的基因检测数据，辅助靶向治疗对患者的基因状态有什么影响呢？目前还是不清晰。 图八 ADJUVANT研究患者复发后靶向治疗疗效 复发后的后续治疗对总生存期的影响可以总结为：接受后续治疗的优于不接受后续治疗；接受后续靶向治疗的优于接受后续其他治疗的；辅助吉非替尼组接受后续靶向治疗的优于辅助化疗组接受后续靶向治疗。 图九 图九，不同后续治疗对总生存期影响，A为辅助吉非替尼组接受后续靶向治疗，D为辅助化疗组组接受后续靶向治疗。 辅助吉非替尼治疗18个月及以上的患者总生存期显著长于治疗18个月以下的患者，提示辅助靶向治疗时间延长有利延长总生存期，那么疗效更好的奥希替尼3年辅助治疗能否延长总生存期呢？ 图十 图十，辅助吉非替尼治疗时间对总生存期的影响，可见治疗18个月及以上患者大部分生存期超越80个月。 ADJUVANT研究事后分析可以小结为，手术后靶向治疗时间越长（辅助治疗 复发后治疗）对延长总生存期越有利。辅助化疗组患者近半终生无法接受靶向治疗，不利生存。 ADAURA研究，攀登新高峰 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在对比奥希替尼和安慰剂用于EGFR基因突变阳性（19号外显子缺失突变[Ex19del]或21外显子L858R[L858R]突变 ，可以同时携带T790M突变）的ⅠB、Ⅱ和ⅢA期非小细胞患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗的疗效和安全性。 与ADJUVANT研究不同，ADAURA研究入组患者手术后可根据病情接受或不接受辅助化疗，辅助化疗方案为含铂双药化疗，最多4个疗程，入组之后接受奥希替尼或安慰剂治疗持续3年或直至疾病复发。 研究的主要终点是无瘤生存期（DFS）。主要分层因素包括疾病分期（ⅠB vs Ⅱ vs ⅢA）、EGFR基因突变类型（Ex19del vs L858R）和人群（亚洲 vs 非亚洲）。 由于奥希替尼辅助治疗的压倒性疗效，ADAURA研究提早揭盲，ASCO虚拟大会报道的数据显示奥希替尼组在总体人群中，相比安慰剂，将复发风险降低了79%，而在II/IIIA期人群中，奥希替尼辅助治疗更将复发风险降低了83%！ 目前奥希替尼组的中位DFS仍未达到，而II/IIIA期人群安慰剂组的中位DFS在20.4个月，与ADJUVANT研究相近。
图十一 II/IIIA期人群和总体人去的DFS曲线 亚组分析显示，不论患者性别、年龄、吸烟状态、种族、疾病分期、EGFR突变类型以及是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗均能显著降低复发风险。
图十二 各亚组DFS获益，全部倾向于奥希替尼辅助治疗，IB期患者获益相对小 奥希替尼辅助治疗的不良反应常见为皮疹、腹泻。有两个不良反应要注意，一个是间质性肺病，发生率3%，均为轻微的1/2级。另一个是心脏QT间期延长，发生率7%，有3例为3级。
图十三 常见（≥10%）不良反应，左边为奥希替尼 奥希替尼辅助治疗能否治愈患者？辅助化疗是否过时？ ADAURA研究显示奥希替尼辅助可以显著延长中位DFS，2年、3年DFS率都有了肉眼可见的显著提高。那么奥希替尼辅助治疗能否治愈患者？换句话说就是能否显著提高5年DFS率呢？ 通过观察DFS曲线，我们可以看到奥希替尼组曲线在大约38个月时有快速的下降，就是说3年奥希替尼治疗停药后有部分患者会很快出现复发，这会否对奥希替尼组5年DFS率产生不利影响呢？目前随访时间还不足够，我们只能等待答案。
图十四 3年奥希替尼治疗停药后有部分患者迅速复发（红圈处） 如果奥希替尼辅助治疗无法治愈患者，只能推迟复发，那奥希替尼辅助治疗能否延长患者总生存期，提高5年生存率呢？ 目前不论奥希替尼组还是安慰剂组均远未达到中位总生存期，大部分患者依然生存。观察早期的总生存期曲线走势，我们可以看到奥希替尼组的曲线和安慰剂组的曲线在大约39个月时首次重合，说明此时奥希替尼辅助治疗对总生存期的影响已经结束，接下来对总生存期影响最大的是后续治疗，后续治疗疗效如何有待观察。 我们将ADAURA研究的总生存期曲线与ADJUVANT研究的进行对比，我们可以看到ADJUVANT研究吉非替尼组和化疗组总生存期曲线首次重合时间大约为32个月，而ADAURA研究总生存期曲线则在39个月时首次重合，如果ADAURA研究后续治疗情况与ADJUVANT研究相似，那奥希替尼辅助治疗的中位总生存期很可能会比吉非替尼辅助治疗有进一步的提高，我们期待ADAURA研究的最终结果！
图十五 ADAURA研究（奥希替尼）与ADJUVANT研究（吉非替尼）总生存期曲线对比 ADAURA研究有一个特点是纳入了接受辅助化疗的患者，先前的荟萃研究显示辅助化疗 辅助靶向治疗相比辅助化疗可显著延长总生存期，目前ADAURA研究数据显示无论患者是否接受辅助化疗，DFS的获益都差不多，这让我们很好奇，到底哪些患者没有接受辅助化疗呢？观察DFS曲线我们发现没接受辅助化疗的患者总体复发率更低，是否意味着没接受化疗的患者中IB期患者的比例更高？同时有没有III期的患者没接受化疗呢？这需要等待ADAURA研究公布更详细的数据。但是到目前为止，辅助化疗依然有一席之地，但应该与辅助靶向治疗结合。
图十六 ADAURA研究中接受辅助化疗和无辅助化疗患者的DFS曲线 总结 ADJUVANT研究和ADAURA研究均证实辅助靶向治疗显著延缓可手术的EGFR突变患者肿瘤复发，并有潜力延长患者的总生存期。 这两个研究将改变我们的临床实践，辅助EGFR靶向治疗应该成为可手术的EGFR突变患者的标准辅助治疗方案，所有的非小细胞肺癌患者，不论早期还是晚期都应该接受EGFR基因检测。 参考文献 https://meetinglibrary./ |
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