实体瘤免疫细胞疗法的春天来了！？4个案例惊艳亮相2020ASCO大会

ASCO大会上的这两项细胞疗法，后线治疗实体瘤还能有效。

在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，设立了一项关于免疫检查点抑制剂（ICI）之外的免疫新疗法专场，讨论细胞疗法的重点数据。

我们知道，除了ICI外，细胞疗法如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、肿瘤浸润T细胞（TIL）疗法等也是免疫治疗的一大类。这些细胞疗法在血液肿瘤中取得了多项适应证和成绩，但是在实体瘤治疗中一直遭到失败，原因与实体瘤的肿瘤细胞异质性有关。

医学在不断进步，这次大会上公布了两个免疫细胞疗法在实体瘤的研究结果，疗效非常亮眼，一起来看看。

E7 TCR-T细胞疗法治疗上皮癌，半数患者出现了肿瘤缓解

大会上分享了3个案例，均在后线治疗中使用T细胞受体（TCR，T cell receptor）嵌合型T细胞疗法（TCR-T）达到显著获益。这些晚期上皮癌患者接受的是靶向E7癌蛋白TCR-T细胞疗法。（以下对应的患者编号为临床试验中的编号）

案例一

患者1为49岁女性，外阴癌，既往接受过七线系统性治疗，入组时有广泛的肺部、腹膜后、盆腔及大腿转移，使用了E7 TCR-T后，达到了8个月的疾病缓解，疗效非常显著。

图1 患者1在治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果

案例二

患者5为59岁男性，肛门癌，接受过三线系统性药物，包括PD-1单抗帕博利珠单抗。入组时有肺部、骨和肾转移，治疗后达到了9个月的疾病缓解。

图2 患者5在治疗前和治疗7个月后的影像学检查对比

案例三

患者12为40岁女性，宫颈癌，既往接受过七线系统性药物治疗，包括PD-L1单抗阿替利珠单抗。入组时有软组织、盆腔和直肠转移，经治疗后达到8个月的缓解。

图3 患者12在治疗前和治疗3个月后的影像检查对比

TCR-T疗法属于免疫细胞疗法，近年来在血液肿瘤中取得了不少成绩，不过基于实体肿瘤微环境的复杂性，一直没有很好地突破。这项技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

在今年ASCO大会上，公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒（HPV）相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。

图4 E7 TCR-T细胞治疗过程

这是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中（主要有头颈鳞癌和宫颈癌），6例达到了部分缓解（PR），另外4例达到了疾病稳定（SD）。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。对于经多线治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到了50%，可说是非常惊艳的疗效。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。

表1 研究纳入的12例患者特征和疗效

ADP-A2M4 T细胞疗法治疗实体瘤，DCR达71.1%

大会上还公布了另一项靶向MAGE-A4的T细胞疗法，附有个案。

案例四

一例67岁男性患者，滑膜肉瘤4年患病史，心包复发，既往用过异环磷酰胺治疗，MAGE-A4高表达（100% 3+）。患者进行了9.95 x 10⁹SPEAR（特定肽增强亲和受体）T细胞输注。12周后，肿瘤靶病灶出现了大幅度缩小，减小了45%。随后，肿瘤继续缩小，靶病灶最长径总和减小了71%。

图5 患者在治疗前和治疗12周时的影像检查结果

ADP-A2M4是靶向MAGE-A4的T细胞疗法，通过SPEAR T细胞平台对T细胞进行工程设计，使其能够特异性地识别，并增强对癌细胞HLA（人类白细胞抗原）肽复合物的亲和力，从而提高T细胞识别癌细胞的敏感度并其增强摧毁癌症细胞的能力。

2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在去年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。今年ASCO大会上，ADP-A2M4治疗实体瘤的I期研究数据公布。

图6 ADP-A2M4的作用机制

该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

表2 入组患者的基线特征

安全性方面，总体不良事件（AE）发生率为97.4%，3级及以上AE发生率为97.4%。大部分的不良反应与患者接受化疗或免疫治疗的典型AE相似，包括淋巴细胞减少、中心粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少等。

表3 发生率在≥25%的AE

疗效方面，38例患者的总体ORR为23.7%，疾病控制率（DCR）为71.7%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%，头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

表4 疗效评估

在多个不同的瘤种，部分患者都出现了肿瘤缩小，包括卵巢癌、膀胱癌和黑色素瘤。

图7 不同瘤种患者都有出现肿瘤缩小

在滑膜肉瘤患者中，肿瘤缓解持久，达到了28周左右。

图8 滑膜肉瘤患者的疗效

在滑膜肉瘤患者中，中位无进展生存期（PFS）为接近20周，中位总生存期（OS）未达到。

图9 滑膜肉瘤患者的PFS和OS曲线图

目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。

本文首发：医学界肿瘤频道