【系统评价】放射外科和分割放射治疗海绵窦脑膜瘤

《Acta Neurochir (Wien) 》杂志. 2018 年11月 5.日在线发表瑞士和法国的 Leroy HA, Tuleasca C, Reyns N, Levivier M.撰写的《放射外科和分割放射治疗治疗海绵窦脑膜瘤：系统综述和荟萃分析。Radiosurgery and fractionated radiotherapy for cavernous sinus meningioma: a systematic review and meta-analysis.》（doi: 10.1007/s00701-018-3711-9. ）

放射外科(RS)和分割放射治疗(FRT)是治疗海绵状窦脑膜瘤的医疗器械的一部分。作者建议系统回顾单一放射治疗后的局部肿瘤控制和临床结果，包括伽玛刀放射外科治疗(GKRS)和直线加速器(Linac RS)放射外科治疗，或分割放射治疗。

目前的审查和荟萃分析遵循PRISMA指南。我们在PubMed, Embase，和Medline上进行了搜索，基于以下网格术语，单独使用或以多种组合方式使用，标题和摘要都有:“海绵窦cavernous sinus”，“脑膜瘤meningioma”，“放射外科radiosurgery”，“伽玛刀gamma knife”，“直线加速器'linac”，“射波刀cyberknife”和“放射治疗radiotherapy”。作者筛选了425项研究。作者选择了36项研究，符合所有的选择标准:伽玛刀GK 24项，直线加速器LINAC 5项，分割放射治疗FRT 7项。

包括2817例患者(GKRS, n = 2047, LINAC RS, n = 350, FRT, n = 420)。一半的患者受益于先期的放射外科（RS）或分割放射治疗（FRT）;另一半患者受益于辅助放射外科（RS）或分割放射治疗（FRT）(联合治疗或肿瘤复发)。放射外科（RS）的平均总靶区体积(GTV)小于分割放射治疗（FRT） (p = 0.07)。伽玛刀放射外科（GKRS）的中位数边缘剂量为13.9Gy(范围11 – 28Gy)，LINAC放射外科为14Gy(范围12.8 - 17.7Gy)。分割放射治疗FRT患者平均剂量为51.2 Gy(25.5 %，各1.85 Gy)。总体平均随访价值48个月(范围,15 – 89个月)；伽玛刀放射外科GKRS,69个月(范围,46 – 87个月)；直线加速器, 59.5个月(范围,33 – 83个月)；5年的GKRS、 LINAC RS、和FRT无进展生存率，分别为93.6%,95.6%,和97.4%(p = 0.32, Kruskal-Wallis)。单次治疗(GKRS和LINAC RS)比分割放射治疗FRT (p = 0.001)会引起更多的肿瘤体积缩小。

肿瘤复发或进展范围在3 -5.8%，两种方式无统计学差异(p > 0.05)。三叉神经症状改善约54%，动眼-滑车-外展颅神经症状改善约45%。伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后，视力提高了21%(其他治疗方法的数据不足)。新出现神经功能障碍发生率在5 - 7.5%。（所有技术汇总)出现放射副反应发生率在4.6-9.3%。

放射外科RS比分割放射治疗FRT的肿瘤体积缩小率高出两倍。伽玛刀放射外科GKRS研究报道中21%的病例视力改善。伽玛刀放射外科GKRS、直线加速器Linac和分割放射治疗FRT为三叉神经和动眼神经等颅神经提供了相似的临床治疗后结果。

脑膜瘤是最常被诊断的原发的脑肿瘤，占脑肿瘤的33.8%。大多数是良性病变，生长缓慢，分类为WHO 1级。这些肿瘤起源于脑部的脑膜覆盖物(硬脑膜)。海绵窦(CS)有成对的静脉结构，位于中颅底，是典型的脑膜瘤部位。它们包含颈内动脉（ICA）的一部分，交感神经丛和颅神经(CN)中的动眼、滑车、外展神经（CN III, IV，VI）和三叉神经（CN V）的前两个分支。与解剖位置无关，有症状的或进展的脑膜瘤的一线治疗是行手术全部切除，包括病理浸润的硬脑膜以降低复发的风险。然而，由于嵌入海绵窦的脑膜瘤的解剖复杂，在这个位置手术切除难度大，与高并发症率相关。小到中等大小的海绵窦脑膜瘤(CSM)，先期(upfront)放射外科(RS)提供了另一种治疗选择，能达到局部肿瘤的高度控制和显著改善以前的颅神经功能障碍。另一方面，较大的肿瘤体积会扩展到海绵窦外或压迫视觉通路，需要行显微手术切除。为了减少治疗后的神经功能缺损，最近推荐提倡联合治疗，依靠有计划的次全切除(无需在海绵内切开和切除肿瘤)，并针对海绵窦内残留肿瘤应用放射外科作为辅助治疗。对较大的残留肿瘤，或面对无法手术的患者，分割放射治疗(FRT)是另一种治疗方法。在此，作者提出研究单次分割放射外科治疗，包括伽玛刀(GK)放射外科和直线加速器(LINAC) 放射外科和常规分割放射治疗(FRT)海绵窦脑膜瘤的局部肿瘤控制和临床资料结果的报告，进行系统综述。

作者根据PRISMA指南进行系统综述和荟萃分析。对从1990年到2017年9月的文献进行了系统评价。在PubMed, Embase，和Medline上检索以下术语:海绵窦cavernous、脑膜瘤meningioma、伽玛刀gamma-knife (n = 131)、放射外科radiosurgery (n = 128)、直线加速器LINAC(n = 10)、射波刀cyberknife (n = 1)和放射治疗radiotherapy(n = 155)。使用AND或OR对上述术语分别或组合在标题和摘要中检索。纳入的标准如下:(1)关于海绵窦脑膜瘤的临床及放射影像学资料，必须明确地与其他的颅底脑膜瘤区分开；(2)必须报告治疗方式(如既往的手术史)和患者必须各自呈现。所有接受伽玛刀GKRS或直线加速器LINAC放射外科治疗的患者，只接受一次性剂量。分割放射治疗FRT的患者受照至少15次分割。作者排除了非英语的文献和样本非常少的(n < 15例)研究资料。图1是更清晰的研究选择可视化的流程图。有一个新的关于大分割治疗的研究正在进行。

本综述包括2817例患者(表3); 接受伽玛刀放射外科治疗GKRS， n = 2047例,接受LINAC放射外科治疗，n = 350, 接受分割放射治疗FRT，n = 420例)。24项回顾性研究报告伽玛刀放射外科GKRS治疗结果]。在2047例GKRS患者中，990人受益于(既往未行手术切除)，先期放射外科治疗；1057例受益于（联合手术治疗或肿瘤复发后)辅助放射外科。5项研究(350例患者)报告LINAC R放射外科治疗海绵窦脑膜瘤的结果的一致(只有Correa等进行过前瞻性研究）。上述的患者中，187例患者接受先期直线加速器放射外科治疗。7个回顾性研究适合使用分割放射治疗治疗海绵窦脑膜瘤。这些文章对420例患者重新分组，其中224例受益于先期分割放射治疗。没有符合纳入系统评价标准的文献报道射波刀的使用。

最初的主要临床表现为颅神经功能障碍。伽玛刀放射外科GKRS、直线加速器放射外科LinacRS、分割放射治疗FRT最常见的治疗前颅神经功能障碍分别为1)眼部运动神经麻痹(I动眼、滑车、外展神经，发生率分别为49%、58.5%和56.6%；(2)(患者中主要是感觉减退的)三叉神经功能障碍发生率分别为32%、39%和34%，(3)患者同侧视力损害发生率分别为17%，58%，和33%。关于临床基线检查，关于动眼神经麻痹(p = 0.27)，三叉神经功能障碍(p = 0.71)，或视力受损(p = 0.13)，伽玛刀放射外科GKRS与分割放射治疗FRT之间无差异。

与LINAC相关，只有两项研究报告了基线状态，无可行的与其他模式统计学比较。GKRS、LinacRS和FRT: 平均治疗的大体肿瘤体积(GTV)分别为7.8 cm3(范围3.4 ~14.7 cm3)， 9.85 cm3(范围5.9 ~ 23.6 cm3)， 16 cm3(范围:6.6 ~ 35.2 cm3) (p = 0.07)。与LinacRS和FRT相比，GKRS适宜于治疗体积较小的海绵窦脑膜瘤，有较强的统计趋势(p = 0.07)。

研究报告中使用了不同的GKRS装置，包括Leksell伽玛刀®(LGK)的U,B,C,4 c,和Perfexion™型。LinacRS的类型没有专门的系统。FRT治疗使用Varian®或Novalis®系统。

平均边缘剂量为13.9Gy(范围, 11-28)Gy GKRS, 14 Gy (范围, 12.86-17.7Gy),FRT的LinacRS (p = 0.97)使用的剂量51.2 Gy(范围45-57.6Gy),分割次数的中位数25.5(范围15-29.4)，中位数每次分割剂量1.85 Gy)。对于伽玛刀GK，中位数处方等剂量线为50%(范围38%-80% ），中位数等中心点数目为8(范围6-12)。在Linac研究中，中位处方等剂量线为75%(范围70%-80%）。视神经到危及器官的距离，如视神经或视交叉，在伽玛刀放射外科GKRS和LinacRS中为2毫米到4毫米。在FRT的研究中，除了两项研究，大多治疗的数病变是与视觉通路相接触的。视觉通路受照的最大剂量为，在伽玛刀GKRS治疗中总是小于10Gy。关于FRT, Littre等

报道视神经受照最大剂量超过4.4Gy,25次分割。对于脑干，使用GKRS，剂量从10到18Gy。对于Linac放射外科和FRT，没有脑干受照的剂量数据报道。

伽玛刀放射外科GKRS和直线加速器放射外科LinacRS中，没有使用额外的边缘扩大。在分割放射治疗FRT中，接受照射的病灶周围边缘扩大3-5mm 。

GKRS, LinacRS，和FRT的 5年局部无进展生存率分别为93.6%， 95.6%和97.4% (p = 0.32, Kruskal-Wallis)(表1)。伽玛刀GKRS治疗中，当处方边缘剂量较高时，5年无进展生存率(PFS)也会上升(图3)。10年的无进展生存率如下:GKRS为82.3%，LINAC RS为87.4%,而FRT为95.5% (p = 0.09, Kruskal-Wallis)。

GKRS、LinacRS和FRT组间在肿瘤缩小方面存在有统计学差异：: 47%、58%和20% (p = 0.009，Kruskal-Wallis)。单次分割放射外科RS治疗(GKRS和LinacRS)所引起的肿瘤缩小多于分割放射治疗FRT(平均48%对比20%，p = 0.001，双样本t检验)(表1，图4)。所以这三种方法存在差异(p = 0.02)。

与使用分割放射治疗FRT相比，使用放射外科RS治疗，肿瘤稳定度较高（平均74% 对比 51%， p = 0.004)。随访期间肿瘤进展情况，三种方法之间无明显差异(p = 0.46)。

伽玛刀放射外科GKRS治疗，平均整体随访48个月(范围15.2-89个月)；LinacRS组，, 69.2个月(范围46-87个月)，和FRT (p = 0.18) 59.5个月(范围33-83个月)(表1)。三种治疗方法在颅神经症状改善、稳定或加重恶化方面统计学上没有区别(表1)。

21.3%的患者(范围为5%-50%)伽玛刀放射外科GKRS治疗后视力改善的患者。只有一项研究报告使用同样的方法显示2%情况加重。在LinacRS和FRT治疗后，报告的具体数据很少，差异很大(范围，0%-67%)。

关于眼球运动（oculomotricity）, GKRS和FRT治疗后，38%和53%的患者病情有所好转，64.5%和34%的患者病情稳定，1%和高达13%病情恶化。除了Correa等报道45%的患者眼球运动改善，没有关于LinacRS治疗的相关数据]。GKRS和FRT治疗后分别有54%和54.5%的患者三叉神经功能改善，，38%和36%的患者情况稳定，分别有5.5%和1%的患者病情恶化。没有具体的有关Linac治疗后三叉神经的数据报道。

有报道会新出现神经功能障碍，伽玛刀放射外科GKRS治疗后为7.5%(范围:0-20%）；直线加速器放射外科LinacRS治疗后为5.5%(范围为3.5-12.5%）；(p = 0.74)。一项研究报告在FR治疗后有5%的新出现的神经功能。由于伽玛刀GKRS治疗数据可获得，作者已经能够研究处方剂量的效果对新出现神经功能障碍的影响。如图2所示，随着剂量增加，新出现神经功能障碍的发生率也会随之上升。

伽玛刀GKRS治疗后的放射副反应（ARE）发生率为5.6%，包括放射性视神经损害(RION)(Duma 等: 9 Gy为视觉通路受照最大剂量，Skeie等: 非典型脑膜瘤多次治疗后报道的放射性视神经损害RION 报道视觉通路受照3次9-10Gy)。也有报道GKRS后颈内动脉闭塞而没有永久性神经功能障碍的2例(2047例中的0.001%)。LinacRS治疗后的放射性副反应发生率为9.3%(范围1 -19%)(包括1例颈内动脉闭塞(350例中为0.003%)，在FRT治疗后为4.6%(范围, 0-14%)。在三种治疗方式中没有发现统计学差异(p = 0.44)。

放射外科和分割放射治疗（FRT）是在按计划次全切除或复发后作为先期或辅助治疗海绵窦脑膜瘤主要治疗设备。单次分割放射外科治疗后的肿瘤体积缩小比例相比分割放射治疗（FRT）的两倍(48%对比20%，p =0.001）(图4)。所有照射技术的5年无进展生存率相似，比率为93.6至97.4%。伽玛刀GKRS治疗后,

21%患者有视力提高。伽玛刀GKRS放射外科、直线加速器放射外科Linac RS和分割放射治疗（FRT）后的三叉神经和眼睛运动的颅神经的临床结果相似。新出现的神经功能障碍发生率为(5-7.5%)，放射副反应（ARE）发生率4-9.3%，较手术组低。对于特别是在较大的肿瘤和/或肿瘤与视觉通路接触的患者的大分馏放射治疗，恰当的治疗方案需要进一步评估。