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超说明书用药又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。本专家共识根据目前循证医学证据，对临床常用重症治疗的常用药物的超说明书用法进行部分总结。 本共识收录药品标准参考《2019广东省药学会超说明书用药目录》的收录标准[1]，满足以下条件之一：（1）美国、欧洲、日本说明书收录；（2）《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》（中华医学会著，人民卫生出版社出版）收录；（3）国际主流指南或共识收录；（4）Micromedex®有效性、推荐等级在Ⅱb、证据等级B级或以上；（5）本专业SCI的Ⅰ区期刊发表的RCT研究。由于Micromedex®对临床重症一些常见的超说明书用药没有进行评价，本共识参照Micromedex®的 Thomson 分级系统标准，由本共识起草专家组对收录药物从有效性等级、推荐等级及证据等级三方面进行评价（Micromedex® 的Thomson 分级系统详见附录1）。 1、 肾上腺素 肾上腺素注射液，化学名为（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚，兼有α受体和β受体激动作用。α受体激动引起皮肤、粘膜、内脏血管松弛。β受体激动引起冠状血管扩张，骨骼肌、心肌兴奋，心率增快，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌松弛。对血压的影响与剂量有关，常用剂量使收缩压上升而舒张压不升或略降，大剂量使收缩压、舒张压均升高。 1.1 说明书摘要 适应证：用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间。各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。 用法：常用量为皮下注射，1次0.25～1 mg。抢救过敏性休克：皮下注射或肌注0.5～1 mg。抢救心脏骤停：以0.25～0.5 mg静脉（或心内）注射。治疗支气管哮喘：皮下注射0.25～0.5 mg，必要时每4 h可重复注射1次。与局麻药合用：加少量于局麻药中，在混合药液中，本品浓度为2～5 μg∙mL-1，总量不超过0.3 mg。 1.2 超说明书用药 1.2.1 超适应证 (1)感染性休克相关的低血压：经美国FDA批准的肾上腺素注射液药品说明书（2019年1月修订版）[2]指出肾上腺素注射液可用于感染性休克相关的低血压。Annane等[3]的随机对照试验结果显示去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺与肾上腺素单药治疗相比，28天死亡率和严重不良事件发生率无显著差异。2016年的感染性休克管理指南[4]推荐肾上腺素为二线血管收缩药物（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryA）。 (2)症状性心动过缓：2010年美国心脏协会（AHA）的心肺复苏指南[5]推荐肾上腺素用于不适用阿托品或治疗无效的症状性心动过缓（通常心率＜50次/分钟），尤其是当心动过缓与低血压有关时（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级Category A）。 1.2.2 超用法 持续静脉输注：根据美国FDA批准的肾上腺素注射液药品说明书（2019年1月修订版）[2]肾上腺素用于感染性休克相关的低血压时，以0.05～2 μg∙kg-1∙min-1的速率缓慢静脉输注，可每10～15 min以0.05～0.2 μg∙kg-1∙min-1逐渐加量，以达到满意的平均动脉压。2010年美国心脏协会（AHA）的心肺复苏指南[5]推荐肾上腺素用于症状性心动过缓时，以2～10 μg∙ min-1的速率缓慢静脉输注，根据患者反应逐渐调整用量（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级CategoryA）。 2、特利加压素 特利加压素(terlipressin)化学名为N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素，是一种人工合成的血管加压素类似物，具有血管加压素V1受体高选择性。 2.1 说明书摘要 适应证：用于治疗食管静脉曲张出血。 用法：静脉注射。起始剂量2 mg，每1 mg注射粉针剂用5 mL氯化钠注射液溶解，缓慢进行静脉注射，维持量为1~2 mg，q4-6h，延续24~36 h，至出血控制。 2.2 超说明书用药 2.2.1 超适应证 （1）肝肾综合征：已有多项临床研究及荟萃分析证实，特利加压素联合白蛋白与安慰剂联合白蛋白相比，可有效降低肝硬化合并I型肝肾综合征患者的肌酐水平，并增加尿量、延缓其肾功能恶化[6]。在英国胃肠学会、欧洲肝脏病学会及美国肝脏病学会的肝硬化诊疗指南中，均推荐在肝肾综合征患者中使用特利加压素, 每4~6 h使用1 mg，静脉推注[7-8]（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级CategoryA）。 （2）感染性休克：来自一项2018年发表在《Intensive Care Med》的多中心大样本随机对照临床研究资料，研究共纳入了617例感染性休克患者，探讨了持续静脉泵注特利加压素作为首选血管活性药物与去甲肾上腺素相比在28天病死率、器官功能保护及并发症等方面的差异。结果显示，持续静脉泵注特利加压素与去甲肾上腺素均能有效维持感染性休克患者灌注压，主要研究终点28天病死率，特利加压素组为40%，去甲肾上腺组为38%，两组之间无统计学差异[9]。2019年一项荟萃分析显示，特利加压素用于感染性休克患者，其28天病死率及不良事件发生率与去甲肾上腺素相仿[10]（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅠ，证据等级Category A）。 2.2.2 超用法 持续静脉输注：在肝硬化肝肾综合征的治疗中，一项纳入78例患者的单中心随机研究对比了持续静脉输注特利加压素（2 mg∙d-1）与间断推注特利加压素（0.5 mg，q4h）对肾功能的改善作用，结果显示特利加压素持续静脉输注较间断推注改善肾功能作用相当，持续组患者耐受性更好，并发症发生率低[8]。 在感染性休克的治疗中，一项纳入617例感染性休克患者的多中心大样本随机对照临床研究显示，持续静脉输注特利加压素作为首选血管活性药物与去甲肾上腺素相比在28天病死率、器官功能保护及并发症等方面的差异不大[9]（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryA）。 3、重组人脑利钠肽 注射用重组人脑利钠肽(recombinanthuman brain natriuretic peptide for injection，rhBNP)，是一种采用DNA基因重组技术人工合成的脑利钠肽，具有与体内的BNP完全相同的氨基酸排序、空间结构及生物活性。 3.1 说明书摘要 适应证：本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗。按NYHA分级大于Ⅱ级。 用法：1.5 μg∙kg-1静脉冲击后，0.007 5 μg∙kg-1∙min-1连续静脉滴注。剂量范围：负荷剂量：1.5~2 μg∙kg-1，维持剂量: 0.007 5~0.01 μg∙kg-1∙min-1。 3.2 超说明书用药适应证 3.2.1 急性心肌梗死 一项前瞻性、多中心、随机临床试验对比了rhBNP与对照剂对急性前壁或广泛前壁心肌梗死患者的治疗效果，20家医院421例入选，两组患者均在有效时间窗内接受了初次经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。rhBNP组在入院后尽早给予rhBNP（0.01 μg∙kg-1∙min-1，48~72 h连续）。结果表明，PCI术后早期静脉注射rhBNP可显著降低急性前壁心肌梗死患者血清cTnT和NT-proBNP浓度，升高左室舒张末期容积（LVEDd）、每搏量（SV）和左室射血分数（LVEF），降低主要心血管事件（包括心源性死亡）的发生率 [11]（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryA）。 3.2.2 心脏外科围手术期 一项对心脏围手术期间与rhBNP相关用药随机对照试验的荟萃分析结果显示：12项RCT，727例患者，围手术期给予rhBNP能降低术后并发症的发生率，缩短重症监护病房住院时间，缩短住院时间，提高血清肌酐清除水平，增加24 h尿量，但对术后死亡率无影响。心脏手术围术期应用rhBNP安全有效，可改善患者预后[12]（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category A）。 1、 盐酸氨溴索（沐舒坦） 沐舒坦，盐酸氨溴索注射液（ambroxolhydrochloride injection），又称盐酸溴环己胺醇。化学名为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐。 1.1 说明书摘要 适应证：适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。 用法：成人及12岁以上儿童：15 mg，bid-tid，慢速静脉输注，严重病例可以增至每次30 mg；6~12岁儿童：15 mg，bid-tid；2~6岁儿童：7.5 mg，tid；2岁以下儿童：7.5 mg，bid。婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗：每日用药总量以婴儿体重计算，30 mg∙kg-1，分4次给药。 1.2 超说明书用药 1.2.1 超适应证 1.2.1.1 胸外科手术的围手术期 在2006年12月6日更新的德国版说明书已明确注明，氨溴索（沐舒坦）可以从肺部手术术前第三天开始持续使用至术后第二天（共6 d，剂量为1 000 mg∙d-1，注：德国沐舒坦注射液规格为1 000 mg/ 50 mL）[13]。胸外科围手术期肺保护中国专家共识（2019版） [14]对存在高危因素，如长期大量吸烟史、高龄、肥胖、合并 COPD、哮喘等基础性肺病或伴糖尿病等合并症的患者以及肥胖等、易引起肺部并发症者，即使无痰液，预防性应用氨溴索也可以减少术后肺部并发症的发生。 在预防和治疗术后相关肺部并发症（肺不张、急性肺损伤、低氧血症、ARDS 等）时，氨溴索是有效的药物治疗方法。氨溴索（沐舒坦）大剂量应用可产生抗炎、抗氧化和清除体内自由基的作用，增加肺泡表面活性物质，对肺损伤有保护和治疗作用，推荐剂量为 1 g∙d-1。如果出现肾功能损害需密切注意肾功能情况，酌情减量（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级Category C，德国说明书适应证）。 1.2.1.2 上腹部手术合并慢性阻塞性肺病（COPD）患者围手术期 研究发现有COPD病史需进行上腹部手术的患者在围手术期使用后1 g∙d-1的氨溴索（沐舒坦）可以改善其术后肺氧合功能[15]（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。 1.2.1.3 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 发表在《The American College ofClinical Pharmacology》杂志上的荟萃分析对10个共包含508名受试者的RCT研究进行了分析，发现大剂量氨溴索(沐舒坦)（≥15 mg∙kg-1或者1 000 mg∙d-1）可以通过降低ARDS患者TNF-a和白细胞介素-6水平、提高ARDS患者氧合指数[16]（有效性等级ClassⅡb，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。 1.3 超用法 超剂量：1 g∙d-1，详见超适应证部分描述。 未完待续...... 起草专家组： 顾问： 管向东（中山大学附属第一医院 主任医师，教授） 黎毅敏（广州医科大学附属第一医院 主任医师，教授） 陈 孝（中山大学附属第一医院 主任药师，教授） 执笔： 陈敏英（中山大学附属第一医院 主任医师） 刘紫锰（中山大学附属第一医院 副主任医师） 成员（按姓氏笔划排序）： 尹海燕（暨南大学附属第一医院 主任医师） 伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院 主任药师） 刘晓青（广州医科大学附属第一医院 主任医师） 何 清（中山大学孙逸仙纪念医院 副主任医师） 陈 杰（中山大学附属第一医院 副主任药师） 陈 娟（中山大学附属第一医院 主任医师） 郑志华（广东省药学会 主任药师） 易慧敏（中山大学附属第三医院 主任医师） 曾 军（广州市第一人民医院 主任医师） 曾英彤（广东省人民医院 主任药师） 魏 理（广州医科大学附属第一医院 主任药师） 广东省药学会2020年5月28日发布 |
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