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慢性肾脏病（CKD）是一组以肾脏结构或肾功能长期异常为特点的临床综合征，发病率不断增加，已成为当前全球性重大公共卫生问题。中国医师协会内分泌代谢科医师分会共同制定了《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》，并在2015版的基础上对共识进行了更新完善。
更新要点 （1）CKD可根据估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危。无论有无危险因素，糖尿病患者均应及早筛查蛋白尿并监测eGFR。 （2）CKD患者血糖管理的理想策略是遵循个体化原则，在降糖达标的同时尽量避免低血糖。 （3）常用口服降糖药在CKD患者中应用的临床证据更新，同时增加钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂类药物。 （4）SGLT-2抑制剂具有而部分二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。 （5）增加基于不同肾功能分期的口服降糖药治疗路径。 （6）增加特殊人群的用药推荐。
2型糖尿病合并CKD的诊断与分期 CKD定义为肾脏结构或功能异常持续时间＞3个月，且这种结构或功能的异常对健康有影响，其诊断标准见表1。由糖尿病引起的CKD称为糖尿病肾病，其诊断标准参考表2，符合任何一项者可考虑为糖尿病肾病（适用于1型及2型糖尿病）。
肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏功能的重要指标之一。推荐检测血清肌酐，使用慢性肾脏病流行病学协作组eGFR（CKD-EPI）计算公式计算eGFR。 总体而言，GFR是肾功能的体现，蛋白尿可反映肾脏损伤的程度，一旦患者出现持续性蛋白尿，在治疗方面只能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病。因此，应对eGFR和UACR均进行监测，评估糖尿病患者CKD的进展程度。所有2型糖尿病患者应每年至少进行1次UACR和eGFR评估，有条件时应同时进行肾小管蛋白监测。根据2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的推荐，CKD可根据GFR和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危（图1）。
2型糖尿病合并CKD的口服降糖药治疗原则 1 治疗策略 2型糖尿病合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不应增加低血糖发生的风险，同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭的风险。多数新诊断2型糖尿病患者不愿接受皮下注射制剂，如胰岛素及胰升糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。对于改善生活方式而血糖仍不达标且HbA1C＜9.0%的患者，多数应选择以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗。 2 选药原则 中国2型糖尿病合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药（图2）。由于药代动力学存在差异，部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度调整相应剂量。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖＞5.0mmol/L。糖尿病合并CKD或糖尿病肾病患者应该早期干预肾脏病变，UACR升高与eGFR下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关，是重要的较敏感的观察指标。eGFR是CKD预后的特异性指标。因此，需要在降糖达标的同时关注UACR及eGFR变化，选择有肾脏保护作用的口服降糖药。CKD 3b～5期患者宜采用胰岛素治疗。若患者拒绝胰岛素治疗，需选择尽可能不经肾脏排泄的口服降糖药物。
3 血糖控制目标值 HbA1c升高是中国糖尿病患者蛋白尿的独立危险因素。降糖治疗应根据患者年龄、病程、并发症等因素综合考虑，进行个体化治疗，以避免发生低血糖。 结合2011年中华医学会内分泌学分会提出的《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》及2015年欧洲肾脏最佳临床实践（ERBP）推出的《糖尿病合并3b～5期CKD患者诊疗指南》，需对合并CKD的糖尿病患者HbA1c目标值行分层管理。CKD 1～3a期患者，HbA1C目标值应控制在7.0%。CKD 3b～5期患者出现以下任意一条，HbA1C应控制在≤8.5%：（1）低血糖风险高；（2）依从性不佳；（3）预期寿命较短；（4）合并心血管疾病；（5）已存在微血管并发症。而无危险因素者，若病程≥10年，HbA1c应控制在≤8.0%，＜10年则控制在≤7.5%；否则HbA1c宜控制在＜7.0%（图3）。
需要注意的是，当出现缺铁、维生素B12缺乏、红细胞生成素减少、酗酒、慢性肾功能不全及高胆红素血症时，HbA1c可能出现错误升高；在服用铁剂、维生素B12、维生素C、维生素E及慢性肝脏疾病时，可能出现错误降低。当HbA1c测定值不可靠时，其他长期血糖控制测定指标（如糖化白蛋白）也可用于疾病的评估。但由于相关证据较少，尚不推荐糖化白蛋白取代HbA1C及目标值。 口服降糖药在2型糖尿病合并CKD的应用 在临床工作中必须充分了解各种降糖药物的药代和药效动力学特点，结合患者肾功能情况进行个体化选择，确保有效降糖的同时不增加低血糖风险。常用口服降糖药在2型糖尿病合并CKD人群中应用的临床证据以及适用人群见图4及表3。
口服降糖药物的联合使用：二甲双胍是多数2型糖尿病患者单药治疗的首选，临床上常选择以二甲双胍为基础的联合治疗方案，如二甲双胍禁忌或不耐受，则可选择其他治疗药物，如α糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂（如磺脲类、格列奈类）为基础的联合治疗。联合治疗应首先考虑安全性，其次考虑效价比。因此，优先考虑低血糖风险较小、具有潜在肾脏获益的药物。研究发现，格列喹酮联合二甲双胍显著降低中国2型糖尿病患者HbA1c，不增加体重和严重低血糖风险。α糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂同样可作为二甲双胍联合治疗的理想选择。糖尿病合并3b～5期CKD患者使用复方制剂、三药联合降糖可增加低血糖风险，故应高度警惕。 具有或可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用的口服降糖药物：某些降糖药带来的额外肾脏保护作用与血糖的控制无关。目前证据显示，SGLT-2抑制剂具有而部分DPP-4抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。 达格列净5～10mg每日可降低2型糖尿病合并3a期CKD患者蛋白尿水平，但用于2型糖尿病合并3b～4期CKD患者尽管能够降低蛋白尿水平，却未能降低血糖。恩格列净或卡格列净可使心血管高危的2型糖尿病患者肾脏事件风险显著下降。卡格列净100～300mg每日用于eGFR≥30ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病患者可显著提高eGFR、降低UACR水平并减少肾脏事件风险。因此，SGLT-2抑制剂能延缓肾衰发生或CKD死亡，且这种作用与血糖无关。 研究发现，利格列汀可降低2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAER），延缓蛋白尿进展，且该作用不受血压和血糖的影响，但可能与患者基线蛋白尿水平相关。然而，利格列汀并不能够延缓eGFR下降，不能减少终末期肾病的发生。沙格列汀也具有降低蛋白尿水平的作用，但缺乏eGFR保护的证据。 基础研究表明，格列喹酮可通过逆转肾小球基底膜增厚，改善足细胞的形态和分布，减少尿蛋白排泄，呈剂量依赖性促进肾小管对尿蛋白的重吸收，从而降低尿蛋白水平。 基于以上证据，口服降糖药用于伴有肾损伤或CKD糖尿病患者的治疗推荐见图5。
特殊人群的治疗 1 心血管疾病患者 由于噻唑烷二酮类（TZD）、沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰发生风险，因此应尽量避免在合并心衰的2型糖尿病患者中使用。 2 儿童和青少年患者 尽管成人2型糖尿病有多种药物可供选择，但对未成年人，世界上大部分地区仅批准二甲双胍应用于10～18岁的儿童和青少年。儿童和青少年糖尿病患者HbA1C目标应＜7.5%。 3 老年糖尿病患者 老年2型糖尿病患者除合并CKD之外，还通常合并其他多种并发症和伴随症，尤其是心血管疾病以及认知功能障碍，因此应加强对多种危险因素的管理。老年糖尿病患者，尤其是具有合并症的患者，不应严格控制血糖。老年患者尤其应注意避免低血糖的发生，适当放宽降糖目标，并视患者的具体情况而选用口服降糖药。合并1～3a期CKD的老年糖尿病患者HbA1C目标宜＜7.5%，3b期及以上患者宜＜8.0%，不合并其他终末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者宜＜8.5%。如选择使用具有低血糖风险药物时，应从小剂量开始，逐渐加量并注意观察患者的降糖疗效和不良反应。 4 妊娠糖尿病患者 妊娠前糖尿病患者，停用除二甲双胍外所有口服降糖药。但由于我国尚无二甲双胍妊娠期应用的适应证，且口服降糖药用于妊娠期糖尿病仍缺乏长期安全性的数据，建议需要接受降糖治疗的妊娠糖尿病患者使用胰岛素，但须尽量减少低血糖。对于胰岛素用量和体重均较大的妊娠糖尿病患者，在知情同意的基础上可以考虑慎用二甲双胍。 5 碘造影剂（特殊用药方案） 接受二甲双胍治疗且eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病患者，在使用碘造影剂检查前或检查时必须停用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以继续服用；对于eGFR在45～60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，使用碘造影剂前48h必须停用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以继续服用。 来源：中华内分泌代谢杂志2019年6月第35卷第6期 |
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