 导读 这种行为的普遍性，最早的动物中明显存在着类似睡眠的状态以及严重的睡眠不足可能致命的事实，证明了睡眠对于生存至关重要。造成这种致命性的原因尚不清楚。在这里，作者用果蝇和老鼠证明，睡眠不足会导致活性氧(ROS)的积累，并导致氧化应激，特别是在肠道内。活性氧不仅与睡眠剥夺有关，而且还会导致死亡:它们的中和作用可以防止氧化应激，让果蝇在很少或不睡觉的情况下拥有正常的寿命。可以通过口服抗氧化剂化合物或抗氧化剂酶的肠道靶向转基因表达来实现拯救。最终该研究的结论是，严重睡眠不足导致的死亡可能是由氧化应激引起的，肠道在这一过程中处于中心地位，并且当ROS积累被阻止时，无睡眠的生存是可能的。 论文ID 题目：Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut 译名：睡眠不足可通过肠道中活性氧的积累导致死亡 期刊：Cell IF：36.216 发表时间：2020.6.3 通讯作者单位：哈佛医学院 DOI号：https:///10.1016/j.cell.2020.04.049 实验内容 为了研究睡眠缺失对生存的严重影响，作者首先寻找可以持续抑制大部分睡眠的方法。要让动物长时间保持清醒是很困难的，因为一种强大的体内平衡机制会促使它们恢复失去的睡眠。这种代偿机制尚不清楚，但在一晚睡眠不足后的反弹睡眠中很明显。在果蝇中，一种常见的睡眠剥夺方法依赖于对抑制睡眠的各种神经元的热生成刺激。在21°C下，TrpA1关闭，因此该温度用于升高动物并监测基本睡眠。将环境温度提高到29 °C会导致TrpA1打开并因此刺激神经元。所有的Gal4s都减少了动物的睡眠，但在大多数情况下，动物不能超过几天不睡觉。幸运的是，一些Gal4s已经被证明可以作用于神经元，这些神经元的激活会导致严重的睡眠缺失，而不会触发睡眠驱动力的代偿性增加。当剥夺停止时，动物恢复正常的睡眠-觉醒周期而不寻求额外的睡眠。与这一特性一致的是，这种Gal4s在一生中都能有效地抑制睡眠。在每种情况下，缺乏睡眠的动物比没有缺乏睡眠的控制组死亡的早。在剥夺睡眠的第10天左右，死亡率明显升高。更大的睡眠损失导致个体果蝇更早死亡。如果在第10天停止剥夺，存活下来的动物建立了正常的睡眠-觉醒周期，活得和对照组一样长。为了弄清楚睡眠不足的影响会在体内持续多久，作者让果蝇10天不睡觉，让不同组的动物自由睡眠不同的时间，然后再次限制它们的睡眠。结果发现只睡5到10天不足以消除第一轮剥夺的影响。如果不受限制的睡眠时间延长到15天，果蝇似乎完全恢复了，因为它们需要20天才能全部死亡。这些结果表明，在睡眠缺失过程中损伤会逐渐积累，在恢复性睡眠过程中也会逐渐修复。  图一：睡眠不足会缩短寿命 因为在睡眠不足的第10天死亡率会上升，所以作者检查了前几天体内细胞损伤的各种标志。结果发现大多数组织在睡眠被剥夺和没有被剥夺的动物之间似乎没有区别，除了一个主要的区别:被剥夺的动物的内脏中ROS水平增加了。高ROS水平主要出现在中肠，中肠跨越了大部分肠道长度，但边界清晰。由于高反应性，ROS在本质上是不稳定的，因此难以检测。这个问题可以通过在被ROS氧化时形成稳定荧光产物的探针来解决。通过检测发现ROS的积累是逐渐的，在睡眠剥夺的第10天达到高峰。停止睡眠剥夺后，ROS水平逐渐下降，在15天后接近基线水平，这也是停止睡眠剥夺后生存曲线重新调整所需的时间。即使在恢复20天后，ROS水平仍相对于剥夺前水平轻微升高。  图二：由于长时间的热性睡眠剥夺，活性氧会在苍蝇的肠道内积累 总结 本研究运用了三种独立的睡眠剥夺方法导致果蝇肠道内ROS的积累，触发该器官的氧化应激。当剥夺停止后，ROS和氧化应激标志物逐渐清除。小鼠的睡眠剥夺也产生了类似的结果，ROS特异性地聚集在小肠和大肠中并引发氧化应激。作者在果蝇中发现，积累的活性氧与存活率下降有因果关系，因为将活性氧从肠道中清除(口服抗氧化化合物或抗氧化酶的肠道靶向表达)可以使果蝇在睡眠很少或不睡觉的情况下保持正常寿命。 原文链接 https:///10.1016/j.cell.2020.04.049 参考文献 1. Alzoubi, K.H., Khabour, O.F., Rashid, B.A., Damaj, I.M., and Salah, H.A. (2012). The neuroprotective effect of vitamin E on chronic sleep deprivation-induced memory impairment: the role of oxidative stress. Behav. Brain Res. 226, 205–210 医药加网络精讲学习班，科研专家授课，微信互动答疑，课后视频可回放！ 为帮助广大初学者和具有一定基础的研究者能更好掌握生信分析,回顾性临床研究，网络药理，科研作图，m6a等套路与常用技能， 考虑目前在疫情期间的实际情况，我们决定在6月份召开下面10门在线学习班，为了保证学习效果，我们采用国际顶级的Zoom网络会议平台授课，可回放，效果体验好！ |
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