高血压的联合治疗方案选择

yysnc4rnxyoqu9 2020-06-15

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高血压的防治具有重要的意义，但我国高血压控制率较低，联合治疗是实现血压达标的重要措施。指南推荐的联合治疗方式有哪些？临床实践中选择联合治疗方式需要考虑哪些因素？

高血压为什么要联合治疗?

高血压发病机制

高血压的形成机制较复杂，但其中三种主要的机制已被人们所认识，包括交感神经过度激活、RAS系统激活和容量负荷过重。其中，交感神经过度激活是高血压发病的重要机制之一。中青年工作压力大，情绪波动大，长期不良生活方式极易导致体内神经内分泌功能紊乱，血管活性物质释放增多，交感神经系统经常维持在较高兴奋状态，儿茶酚胺等分泌较多，导致心率增快，外周血管阻力增加，最终引起血压升高。

图1. 交感神经系统激活导致高血压的发病机制

交感神经过度激活在高血压患者中普遍存在。既往研究显示，40%~65%的高血压患者存在交感神经过度激活，且交感神经过度激活存在于各年龄组高血压患者中

联合降压是现实需要

高血压的多因素发病机制，决定其需要多途径降压干预措施。

图2. 高血压形成机制与药物治疗靶点

联合治疗的必要性

患者用一种药物往往不能有效控制血压，需要联合治疗。一项荟萃分析显示，联合治疗的降压效果是单药剂量加倍的5倍。

图3. 荟萃分析显示，联合治疗降压效果显著

此外，各国高血压指南不断更新，联合治疗更是大势所趋。机制互补的降压药物联合治疗可发挥协同降压作用，相比高剂量单药治疗，可更大幅度地降低血压。联合治疗使用较低剂量的药物实现血压控制，降低剂量依赖性不良反应风险。此外，联合治疗中的一种药物可减少与另一种药物相关的不良反应。

各国指南对高血压患者联合治疗的推荐如下：

2017年ACC/AHA高血压管理指南指出，2级高血压（≥140/90 mmHg）或血压超过目标值20/10 mmHg者，首选两种一线药物治疗（自由联合或单片复方制剂）（I，C）；
2018年ESC/ESH高血压管理指南推荐大部分高血压患者起始联合治疗（I，A）；除了虚弱的老年患者以及低危的1级高血压患者（尤其是收缩压<150 mmHg）以外，推荐使用两种药物联合进行初始治疗（I，B）。
中国高血压防治指南2018年修订版建议，对血压≥160/100 mmHg、高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者进行联合降压治疗（I，C），对血压≥140/90 mmHg的患者，也可起始小剂量联合治疗（I，C）。

指南推荐的联合治疗方式

联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法，为了达到目标血压水平，大部分高血压患者需要使用两种或两种以上降压药物。中国高血压治疗指南2018年修订版对联合治疗的推荐如下图所示。

图4. 单药或联合降压治疗流程图

高血压用药现状：β受体阻滞剂+CCB应用不足

2013年发表的一项研究对2011年3月至5月我国北京、上海、广州等24个城市高血压门诊用药情况进行了调查，结果显示，ACEI/ARB+CCB是最常用的联合治疗方式。CCB具有扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用，两药联合可使不良反应减轻，但研究显示，β受体阻滞剂+CCB应用比例明显不足。

ACEI/ARB和CCB都可使外周阻力降低，因而具有协同降压作用。两者扩血管的选择性具有差异，CCB引起的交感神经活性增加以及踝部水肿可被ACEI/ARB所抵消。ACCOMPLISH研究显示，与ACEI+利尿剂相比，ACEI+CCB可使复合心血管发病率/病死率降低20%。

ACEI/ARB和利尿剂降压机制不同，互补性强，联用可使降压效果更持久平稳，且ACEI/ARB可减轻或抵消利尿剂引起的不良反应。ARB+利尿剂或ARB+CCB均是各国高血压指南推荐的优化联合方案，临床应用较为广泛。

为什么推荐β受体阻滞剂+CCB

（1）机制互补，协同降压

CCB是我国高血压门诊最常用的降压药物，但CCB易引发反射性交感神经兴奋，从而增快心率，进而增加高血压患者心血管事件风险。此外，CCB长效/短效制剂均增加交感神经活性，而交感神经过度激活还可导致心肌重构，进一步发生冠心病、心律失常、心力衰竭、心源性猝死等，贯穿整个心血管事件链。

β受体阻滞剂可抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率，与CCB联合使用可实现协同降压，达到心率与血压的双重管理。

图5. β受体阻滞剂与CCB协同降压机制

（2）指南推荐

近年来，各国高血压指南均将β受体阻滞剂联合CCB作为优化联合治疗方案之一，相关推荐如下。

中国高血压防治指南2018年修订版指出，CCB具有扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用，两药联合可使不良反应减轻。
2018年ESC/ESH欧洲高血压管理指南建议，存在特殊临床适应证时，β受体阻滞剂可与其他药物联合治疗，如心绞痛、心梗后、心衰或需控制心率者（I，A）；在高血压合并冠心病或合并房颤的患者中，推荐使用β受体阻滞剂+CCB进行联合治疗。
2019年β受体阻滞剂在高血压应用中的专家共识指出，有优先适应证的高血压患者可首选或联合使用β受体阻滞剂，从血压达标的角度，β受体阻滞剂联合CCB是常用的方案。

（3）循证证据充分

HOT-China研究纳入我国148个城市共5万余例高血压患者，结果显示，美托洛尔联合非洛地平可显著降低高血压患者血压水平，其中收缩压降低18.9%，舒张压降低17.7%。

图6. 美托洛尔联合非洛地平显著降低血压水平

图7. 美托洛尔联合非洛地平显著降低高血压患者心率水平

2010年发表的一项多中心试验纳入393例原发性高血压患者，分别接受CCB + ARB、CCB + β受体阻滞剂治疗，结果表明，与联合ARB相比，CCB联合β受体阻滞剂可显著降低心率（P<0.001）。

图8. CCB+β受体阻滞剂降低心率效果明显

一项前瞻性、随机、开放标签、盲端点试验共纳入3501例经贝尼地平治疗但血压未达标的40~85岁高血压患者，随机分为三组，分别加入ARB、β受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂治疗，中位随访3.61年。结果表明，与联合ARB或噻嗪类利尿剂相比，CCB联合β受体阻滞剂治疗在预防心血管事件方面无显著差异。

图9. CCB+β受体阻滞剂预防心血管事件与其他治疗方案无明显差异

总结

我国高血压控制率较低，联合治疗比例仅31.7%。高血压指南历经40年变迁，联合治疗是大势所趋，中美欧三大指南更新，更是将联合治疗甚至起始联合治疗推向了新高度。
CCB作为常用的降压药物易引发反射性交感神经兴奋，从而增快心率，β受体阻滞剂联合CCB机制互补，共同实现抑制高交感、降低血压、减慢心率、减少心血管事件的多重获益。此外，β受体阻滞剂可用于三联治疗，ACEI/ARB+β受体阻滞剂+CCB的联合治疗方案可有效降压，改善患者预后。

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