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河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科 张建军 译， 王金荣 校 重症行者翻译组 综述目的 描述心脏骤停患者恢复自主循环后(post return of spontaneous circulation，ROSC)通气管理的现状、最新进展和未来研究方向。 最新研究 院外心脏骤停（Out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）是个重要的公共卫生问题，年发病率约为1/1000。对OHCA复苏患者进行重症监护的首要任务是减少继发性再灌注损伤。多数OHCA患者因为昏迷需要机械通气，给予氧气(O2)管理和控制二氧化碳(CO2)。低氧和低二氧化碳水平与预后不良相关。最近发现，吸入氧浓度过高与预后不良有关，而二氧化碳水平升高则与改善神经预后有关。此外，越来越多的人认识到，呼吸机可能是调整生理参数，增加良好预后机会的工具。最后，呼吸机设置本身和保护性通气策略的采用，可能会影响肺－脑交互作用，正在探索其他的治疗效应。 总结 目前证据支持心脏骤停后ROSC机械通气期间，目标动脉O2和CO2分压正常化。提倡对心脏骤停复苏患者机械通气期间使用保护性通气策略。保守氧疗、轻度高碳 关键点 @OHCA是个重要的世界性公共卫生问题，年发病率约1/1000。 @多数心跳骤停复苏患者接受机械通气，是因为失去意识，并作为避免低氧血症和控制动脉二氧化碳水平的手段。 @最近证据表明，吸入高浓度氧与预后不良相关，轻度升高的二氧化碳水平与神经预后改善相关。 @在前瞻性试验结果公布前，现有证据支持在心脏骤停复苏患者机械通气期间，应以避免低氧血症和维持正常二氧化碳分压为目标。 @在心脏骤停复苏患者中，保守氧疗、轻度高碳酸血症或ROSC后最佳呼吸机设置的治疗益处，需要在当前或未来临床试验中得到证实。 前言 心脏骤停是个重要的世界性公共卫生问题，据估计年发病率约为1/1000。相当于澳大利亚每年大约有25000人发病，澳大利亚的病死率从87%到94%不等。院外心脏骤停(OHCA) 经过复苏，入住ICU自主循环持续恢复(ROSC)后，出院存活率仍然低得令人无法接受，例如在澳大利亚，仅为40%。 除了初始损伤，多数的神经损伤都是由于继发性再灌注损伤造成的。这种继发性损伤给患者、家人和社区带来相当大的眼前和远期损害。多数OHCA患者需要机械通气。尽管他们中的许多人由于失去意识而需要机械通气，但通常需要机械通气来避免低氧血症并达到正常的二氧化碳（CO2）水平。然而，呼吸机越来越被视为一种调节生理参数的治疗工具，目的是获得良好预后的机会。此外，呼吸机本身的设置和保护性通气策略的采用可能会影响肺-脑交互作用，这是一个日益热门的研究领域。 本文介绍了心脏骤停患者ROSC后通气管理的研究现状、最新进展和未来研究方向。 自主循环恢复后的即时气道保护和呼吸机管理 未经治疗的心脏骤停会导致可利用PaO2迅速耗尽， PaCO2水平升高，酸碱状态恶化。与缺血后恢复的身体其他器官不同，如果不能恢复足够血流量和氧供，大脑在几分钟内极易受到不可逆的缺血性损伤。心肺复苏期间努力恢复循环后，优先应用基本和高级气道以及通气干预措施。 动物模型和人类观察研究表明，大多数情况下，在ROSC开始时，存在动脉性脑缺氧、动脉高碳酸血症和低脑氧值。相应的，立即应用通气策略来增加血液O2水平，降低CO2水平和纠正酸碱紊乱。在院前设置中，通常通过外周脉搏血氧饱和度监测血氧水平，通过二氧化碳描记术监测呼出的二氧化碳数值。到达医院后，最终通气评估和管理是由动脉血气以及持续的二氧化碳分压和脉搏血氧饱和度来指导的。 目前ROSC后即刻通气管理指南，包括针对PaO2或PaCO2的具体目标，主要基于观察性研究、小型前瞻性试验和专家共识中获得证据。因此，对心脏骤停复苏患者进行院前通气管理的最佳方法仍然不确定。目前，国际复苏联络委员会建议将正常血氧(PaO2 60-100 mmHg)和正常二氧化碳分压(PaCO240-45 mmHg)作为机械通气心脏骤停患者的治疗目标。 自主循环恢复后机械通气期间的氧管理和二氧化碳控制 心脏骤停后常见PaO2和PaCO2紊乱，与神经功能不良相关。例如，来自9000多名OHCA患者的数据表明，高氧血症(PaO2>300 mmHg)、低氧血症(PaO2<60 mmHg)、高碳酸血症(PaCO2>50 mmHg)和低碳酸血症(PaCO2<30 mmHg)的发生率分别为26.5%、19.0%、51.0%和30.6%。这种紊乱很可能归因于最初始损伤、基本以及高级生命支持干预的应用。 最近，一项针对544名住院期间心脏骤停或OHCA患者的回顾性队列分析研究，探讨了ROSC后首个48小时内的PaO2与神经预后的关系。定义暴露于不同动脉氧范围：高氧血症PaO2超过300 mmHg，低氧血症PaO2低于60 mmHg和最佳氧合PaO2 （60-300 mmHg），主要预后是出院时存活者的脑功能(CPC)评分，CPC 1-2分为“良好”，CPC 3-5分为“不良”。共有38%的患者存活出院。这些研究人员报告说，在任何时间间隔的PaO2与出院时的神经预后之间没有显著关联。然而，虽然可能是病情严重程度的标志，但一个关键的次要预后指标是，心脏骤停后12小时的高氧血症与生存率降低相关[OR＝0.17(0.03-0.89)，P＝0.032]。这项研究的关键次要发现是，发病12h的高氧血症(PaO2 300 mmHg)与死亡率增加有关。 重要的是，最近在ICU(ICU-ROX)试验中机械通气期间保守氧疗的亚组分析中发现，过量O2可能是一种与临床相关的毒药。ICU-ROX将两种方法与O2疗法进行了比较，以检验以下假设：在1000名成年患者的异质队列中，保守O2疗法比常规O2疗法非呼吸机治疗天数更多。虽然，该试验并未发现总体主要结局有统计学上的显著差异，但重点分析了一个预定义亚组——经历过缺氧缺血性脑病的患者。发现在该队列中，保守使用[最低吸入氧浓度（FiO2）和脉搏氧饱和度≥91％]对心脏骤停后患者有潜在的生存获益。这些数据，尽管认为是假设产生，但未来应该指导随机对照试验的设计，以阐明ROSC后不同氧分压的安全性、可行性和有效性。 源于多项动物实验和人类观察研究，人们越来越关注高氧血症对脑部的有害影响，进一步加重ROSC后继发性损伤。为了确定成年OHCA患者ROSC后首个24小时的PaO2和PaCO2异常，是否与住院死亡率增加有关，美国的复苏预后协会的研究人员进行了一项大型回顾性队列研究，所用阈值为：高氧血症(PaO2≥300 mmHg)、低氧血症(PaO2<60 mmHg)、高碳酸血症(PaCO2>50 mmHg)和低碳酸血症(PaCO2<30 mmHg)[16]。在纳入分析的9186例患者中，住院死亡率为67.3%。氧相关研究结果表明，仅最初的高氧血症与住院死亡率无关（校正后OR＝1.10；95% CI 0.97-1.26），而最终和任何时间高氧血症(1.25；1.11-1.41)都与住院死亡率增加相关。对于低氧血症(PaO2<60 mmHg)，初始(1.58；1.30-1.92)、最终(3.06；2.42-3.86)和任何时间(1.76；1.54-2.02)均与住院死亡率增加相关。对于高碳酸血症(PaCO2>50 mmHg)，初始(1.89；1.70-2.10)、最终(2.57；2.18-3.04)和任何时间(1.85；1.67-2.05)均与住院死亡率增加相关；对于低碳酸血症(PaCO2<30 mmHg)，初始(1.13；0.90-1.41)、最终(1.19；1.04-1.37)和任何时间(1.01；0.91-1.12)均与住院死亡率无关。这些发现使研究人员得出结论，在ROSC早期，PaO2和PaCO2异常与死亡风险增加有关。 PaCO2是脑血流量和氧气输送的主要决定因素。实验研究表明，二氧化碳具有抗惊厥、抗氧化和抗炎作用。在完整的脑血管反应下，ROSC后即刻PaCO2变化可能会显著影响神经预后。到目前为止，大部分来自观察性或回顾性研究的可变数据，描述了心跳骤停患者院前环境中PaCO2与神经预后之间的关系。 先前对观察数据的荟萃分析表明，低碳酸血症和高碳酸血症都与心脏骤停后神经预后不良有关。然而，已经对PaCO2的影响进行了更新、更细致的检查。支持轻度高碳酸血症潜在治疗益处的结论正在报道中。其中一个例子是对280名非创伤性心脏骤停患者，进行的前瞻性多中心协议指导的队列研究，调查早期PaCO2与出院时神经预后之间的关系。在ROSC后1和6小时测量入选者的PaCO2，以确定在最初6小时内的平均PaCO2。令人感兴趣的主要观察结局是出院时神经预后良好，定义为改良Rankin评分为3分或更低。结果表明，中位数[四分位数范围(IQR)]PaCO2为44(37-52)mmHg，30%的幸存者神经功能良好。研究人员发现，平均PaCO2与良好神经结局的二次方相关(倒“U”形)。PaCO2平均值为68 mmHg时，神经预后良好的预测概率最高，PaCO2较高和较低时，神经预后较差。值得注意的是，代谢性酸中毒的存在减弱了PaCO2和良好神经预后之间的联系，PaCO2为51 mmHg具有最高的神经系统良好预后预测概率。研究人员得出结论，PaCO2与神经学结果呈U型相关，轻度至中度高碳酸血症获得良好神经学结局的可能性最高。 最近，对来自150个ICU的2783名心脏骤停复苏患者，前瞻性收集数据进行了一项多中心回顾性研究，调查了轻度高碳酸血症(定义为PaCO2在45至55 mmHg之间)与住院死亡率之间的关系。研究人员在4类PaCO2(低碳酸血症、正常碳酸血症、轻度高碳酸血症和重度高碳酸血症)中，检查了时间加权平均PaCO2、平均PaCO2、入院PaCO2和所占时间的比例。结果显示，与正常碳酸血症相比，轻度高碳酸血症与较高住院生存率无相关性[OR 1.08(95%CI 0.84~1.38，P=0.558)]，正常碳酸血症持续时间与良好预后相关[OR 0.98(95%CI0.97~0.99，P<0.001)，且每增加一个时间点，神经预后相应增加5个百分点]。总体而言PaCO2与住院死亡率的OR呈U型相关，轻度高碳酸血症的住院生存概率并不比正常碳酸血症高。 为了确定最佳的PaO2和PaCO2目标，以及心脏骤停和复苏后的二氧化碳、氧气和平均动脉压，研究人员最近完成了一项23阶乘设计的随机试验，纳入了123名成年OHCA复苏患者，在ICU首个36小时内，根据干预目标将患者随机分为：正常氧或中度高氧、低-正常或高-正常PaCO2和低-正常或高-正常平均动脉压。主要结局是心脏骤停后48h的神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度。可行性结局包括治疗组之间PaO2和PaCO2的差异，6个月后用CPC评估神经恢复情况，并在初始48h内通过近红外光谱(NIRS)连续监测脑氧合情况。在基线特征和复苏因素具有可比性的情况下，研究显示组间PaO2(P<0.001)和PaCO2(P<0.001)有明显差异。PaO2组和PaCO2组48h时NSE浓度中位数差异无统计学意义，CPC亦无显著差异。值得注意的是，研究人员发现，中度高氧和高-正常PaCO2都会增加NIRS测得的脑氧水平。 综上所述，ROSC后机械通气期间管理O2和控制CO2的当前数据应视为假设生成。许多可用证据来自回顾性或试点前瞻性研究，这些研究评估了与单一PaO2或PaCO2测量、最低可用值或首次入院结果相关的结局。因此，未来重点应该是量化不同PaO2和PaCO2范围内的暴露和时间，以及与特定PaO2和PaCO2范围相关的安全性、可行性和结果的前瞻性评估。 近期评价心脏骤停ROSC后PaO2和PaCO2的重要人类研究摘要，见表1。 “吹面不寒杨柳风”，不错的，像母亲的手抚摸着你。风里带来些新翻的泥土的气息，混着青草味儿，还有各种花的香，都在微微润湿的空气里酝酿。鸟儿将巢安在繁花嫩叶当中，高兴起来了，呼朋引伴地卖弄清脆的喉咙，唱出宛转的曲子，与轻风流水应和着。牛背上牧童的短笛，这时候也成天嘹亮地响着。    CA 心脏骤停；CPC 脑功能类别；ETCO2 呼气末二氧化碳；FiO2 吸氧浓度；GOSE 格拉斯哥结果量表扩展；IHCA 院内心脏骤停；IQR 四分位数范围；MV 机械通气；NIRS近红外光谱分析；NSE神经元特异性烯醇化酶；OHCA院外心脏骤停；PaCO2 动脉血二氧化碳分压；PaO2动脉血氧分压；PBW 预计体重；PEEP呼气末正压；RCT随机对照试验；ROSC自主循环恢复；RR呼吸频率；SpO2脉搏血氧饱和度；TTM目标温度管理；VT潮气量。 自主循环恢复后呼吸机设置及肺保护通气策略 如上所述，应避免低氧血症、低碳酸血症和高碳酸血症，以降低ROSC后继发性脑损伤风险。然而，越来越多人认识到，呼吸机可能是一种调整生理参数的工具，以增加复苏后良好结局的机会。此外，呼吸机设置和保护性通气策略本身可能会影响肺脑交互作用，越来越多有治疗潜力的研究关注于此。 心脏骤停复苏患者与其他严重脑损伤高危患者一样，使用高潮气量(VT)与增加急性颅内高压和急性肺损伤风险相关。同样，由于诱发急性呼吸窘迫综合征的风险增加，使用高驱动压是不可取的。广泛地说，对于机械通气危重患者，应使用肺保护策略，包括VT6ml/kg，同时给予适当的呼气末正压(PEEP)，避免高平台压。然而，评估肺保护策略的前瞻性临床试验在很大程度上排除了心脏骤停患者。表1是近期评估心脏骤停ROSC后呼吸机设置和呼吸机管理的主要研究摘要。 幸运的是，研究小组已经开始研究机械通气与心脏骤停后结局之间的关系。美国的研究人员在对既往256名OHCA患者数据进行倾向性校正分析中，研究了VT在最初48小时内对神经认知结局的影响，结果显示，38%的患者接受了8ml/kg预测体重(PBW)的时间加权平均VT，在倾向性校正分析中，较低VT与良好神经认知结局(CPC1-2)独立相关（VT每降低1ml/kg PBW，OR＝1.61；95%CI，1.13~2.28；P=0.008）。有趣的是，意外发现，较低的VT也与更多的无呼吸机天数和无休克天数相关，但与高碳酸血症无关。因此，研究者得出结论，ROSC后低VT确实有用。 同样，在目标温度管理（TTM）试验的探索性子研究中，研究人员评估了950例患者的机械通气情况。这些研究人员试图描述机械通气实践及其与结局的关系，并确定不同的目标温度策略(33℃与36℃)对机械通气设置的影响。具体地说，这些研究人员分析三个时间点的机械通气情况：TTM干预之前，TTM干预后24小时(复温前)和复温完成后(定义为常温阶段开始)。相关参数是VT、PEEP、FiO2、呼吸系统平台压、呼吸频率和呼气末二氧化碳(ETCO2)。与本综述相关的是TTM治疗24小时，中位VT为7.7ml/kg(IQR6.4~8.7)PBW，60%的患者使用VT 8ml/kg PBW通气，PEEP中位数为7.7cmH2O，平均驱动压为14.6cmH2O。FiO2的中位数是0.35。在多因素分析中，使用包括年龄、序贯器官衰竭评分、哮喘/慢性阻塞性肺疾病、从心脏骤停到自主循环恢复的时间、首次测量体温、乳酸和心血管疾病模型，显示呼吸频率增加与28d死亡率之间存在独立相关，与目标36℃相比，目标33℃导致更低的ETCO2和更高的肺泡死腔分数(P=0.003)。综上所述，大多数心脏骤停患者接受了保护性通气设置，高呼吸频率与增加死亡率相关；与目标36℃相比，目标温度33℃导致ETCO2更低，肺泡死腔百分比更高。 当传统机械通气方法不能纠正持续缺氧时，应考虑采用抢救疗法，如肺复张或俯卧位，以此作为改善肺气体交换和呼吸力学的手段。然而，使用肺复张或俯卧位伴随着已知风险，即潜在增加颅内高压的风险，脑灌注压受损和心肌功能受损。在机械通气期间严重威胁生命的顽固性缺氧时，没有足够研究来指导心脏骤停复苏患者使用高频振荡通气或体外肺支持的技术。 作者目前对ROSC后机械通气期间PaO2、PaCO2、PEEP和VT范围的目标建议如图1所示。  自主循环通气试验的现状 持续改善ROSC后通气管理的议程正在进行中。目前，有些重要的多中心随机试验正在招募患者。两个此类试验是心脏骤停后减少氧气试验(Exact Trial，NCT03138005)，以及心脏骤停后轻度高碳酸血症目标治疗试验(TAME)(NCT03114033)。Exact试验是一项III期多中心随机对照试验，目的是与目前维持100%氧气的做法相比，在成功OHCA复苏后，尽快减少氧气以达到正常水平，是否可以改善出院结局。Exact招募预计在2021年底完成。然而，TAME试验是一项III期多中心随机对照试验，旨在确定与ICU标准治疗(目标正常碳酸血症)相比，轻度高碳酸血症是否能改善6个月后的神经学结局。研究治疗期为入选后24小时(心脏骤停时间<180分钟)，将在患者ICU住院期间、出院时和6个月时进行随访。入选了1700名患者，这将是有史以来进行的最大规模机械通气引导试验，涉及入住ICU的心脏骤停复苏患者。TAME招募工作预计将于2021年年中完成。 结论 总体而言，先进的气道保护和循证通气策略是心脏骤停复苏管理中的优先监护事项。目前证据支持在心跳骤停复苏机械通气期间，以正常氧血症和正常碳酸血症为目标，同时使用肺保护策略。在ROSC早期，保守氧疗、轻度高碳酸血症或最佳呼吸机设置的潜在疗效，将在当前或未来的临床试验中得到证实或驳斥。 |
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