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背景： 19世纪首次建立的细胞理论认为，所有的生物都是由细胞组成的，所有的细胞都是由细胞演化而来的。从那以后，很明显只有多细胞生物才会得癌症，而且癌症只有在癌细胞分裂速度大于死亡速度时才会扩散。令人惊讶的是，当细胞死亡时，无论正常细胞还是癌细胞，很少是因为它们被其他细胞伤害或杀死。相反，大多数细胞死亡是因为它们激活了为此目的进化而来的程序性细胞死亡机制。 目前对细胞死亡的巨大兴趣在于阐明其分子机制，认识到细胞凋亡是多细胞动物生命的基本部分，细胞凋亡的方式从蠕虫到哺乳动物都是保守的。此外，细胞不能杀死自己与人类癌症的发展有直接关系，并可促进其对治疗的抵抗力。 简介： 2020年5月28日，来自美国芝加哥大学Department of Pathology的Andreas Strasser和David L. Vaux教授课题组在Molecular Cell（IF: 14.548）杂志上发表题为“Cell Death in the Origin and Treatment of Cancer”的综述[1]。抑制细胞死亡的突变或其他缺陷会使细胞积累，阻止DNA受损细胞的清除，并增加恶性细胞对化疗的抵抗力。对这一机制的了解使得通过直接激活细胞死亡机制、与常规化疗和靶向药物协同作用来开发杀死癌细胞的药物成为可能，从而改善癌症患者的预后。 主要结果： 细胞“自杀”的机制。 阐明细胞用来杀死自己的分子机制为恶性肿瘤的起源、正常和恶性细胞对治疗的敏感性以及对治疗的耐药性的发展提供了新的见解。重要的是，这些发现为新的抗癌疗法确定了目标。 BAX/BAK-依赖的细胞死亡。 细胞的“自杀”过程被称为固有的、线粒体的、BCL-2调控的或BCL-2相关X蛋白(BAX)/BCL-2同源拮抗剂杀伤(BAK)依赖的凋亡机制。在这一途径中，BAX和/或BAK的激活允许这些凋亡效应因子渗透线粒体外膜。这导致细胞色素c释放到细胞质中，并在此与APAF-1结合，触发凋亡小体的形成，凋亡小体首先激活caspase-9，随后激活一系列蛋白水解效应激酶。 图1：BAX/BAK-依赖的凋亡通路 这张图显示了淋巴细胞中一些关键的细胞存活调节因子，并举例说明了与人类慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发展有关的遗传病变。模拟促凋亡BH3蛋白作用的药物(navitoclax和venetoclax)是治疗CLL的强有力的新武器。 坏死性凋亡。 除了激活caspase依赖的凋亡，TNF还可通过一种caspase不依赖的机制导致细胞死亡，这被称为坏死性凋亡。选择这个术语是因为死亡细胞的形态更像坏死细胞而不是凋亡细胞，但又不像正在坏死的细胞。坏死性凋亡的细胞没有被杀死，而是杀死它们自己。当死亡受体-、Toll样受体(TLR)-或ZDNA结合蛋白1 (ZBP1)诱导的caspase-8激活消失，而cIAP1/2 *E2泛素连接酶，促进TNFR1和其他受体的促生存信号通路，也在基因上丢失或被药物抑制，则细胞经历坏死性凋亡。 图2：坏死性凋亡:当TNFR1或TLR信号被IAPs和Caspase-8抑制剂影响时， 诱导的程序性细胞死亡的机制 刺激所谓的死亡受体(肿瘤坏死因子受体(TNFR)成员的家族与一个胞内死亡领域,如TNFR1或FAS)的配体(TNF或FAS配体)通常诱发与细胞增殖和生存的核因子kB (NF-kB)激活前或之后通过FADD适配器蛋白介导的caspase-8激活引起的细胞凋亡，然后激活效应器激酶 (caspase-3和caspase-7)。死亡受体激活的凋亡通路也可通过蛋白水解激活促凋亡的BH3蛋白，参与BAX/BAK-依赖的凋亡通路。当caspase-8被阻断时，以及凋亡蛋白(IAPs)的抑制剂被抑制时，坏死细胞的死亡则通过RIPK1和RIPK3被激活，导致伪激酶膜成孔蛋白MLKL被激活。 焦亡。 焦亡是一种程序性细胞死亡的形式，被细胞内的细菌激活，如沙门氏菌。它由caspase-1介导，caspase-1在炎性小体中被一系列适配器激活，或者通过caspase-11，有报道caspase-11被细胞内脂多糖(LPS)直接激活。这些半胱天冬酶激活细胞膜成孔蛋白gasdermin D和效应子半胱天冬酶caspases-3和-7，导致细胞死亡。 图3：焦亡:细胞内细菌感染引起的细胞死亡机制(病原体相关分子模式[PAMPs]) PAMPs(如来自细胞内细菌的LPS)可以通过接头蛋白(如NLRP3和ASC)激活caspase-1和caspase-11(在人类中，是caspase-1、caspase-4和caspase-5)。活化的caspase-1和caspase-11可以裂解前白介素(IL)-1β和前白介素-18生成具有生物活性的形式，这些形式由细胞分泌，从而引发炎症。活化的caspase-1和caspase-11还可以通过蛋白水解作用激活造孔蛋白gasdermin D (GSDMD)杀灭细胞。典型途径包括适配器蛋白介导的炎症小体内caspase-1的激活，而非典型途径被认为包括LPS对caspase-11的直接激活。 死亡受体诱导的细胞凋亡作为一种抗癌疗法。 遗传实验表明，TNFR家族死亡受体诱导的细胞凋亡的主要介质的丢失或抑制不能提供对放疗或化疗药物的保护。然而，死亡受体诱导的细胞杀伤可能有助于化疗药物在体内的整体反应，因为一些药物可以增加死亡受体的表达，并使恶性细胞对其配体敏感。然而，可以想象，这一过程也会导致有害的健康细胞的死亡。尽管TRAIL受体的激动剂DR3和DR4，这些药物的临床试验尚未取得实质性进展。也许这些药物将能够与BH3模拟药物协同，通过激活这两种凋亡途径来杀死癌细胞。 图4：促凋亡BH3-Only蛋白是多种抗癌药物，杀死肿瘤细胞的关键启动因子 不同的细胞毒性损伤，如DNA损伤，会通过不同的转录和/或转录后过程导致不同的促凋亡BH3-only蛋白的增加。BH3蛋白与抗凋亡的BCL-2家族成员(如BCL-2)具有极高的亲和力(次纳摩尔)，这释放了凋亡效应因子BAX和BAK。一些仅含BH3的蛋白(如BIM和PUMA)也被报道可以通过直接与BAX和BAK结合激活。 免疫治疗，免疫检查点抑制剂，CAR T细胞治疗。 CTLs和NK细胞在杀伤病毒感染细胞中发挥重要作用。这种活性也可以被触发来杀死癌细胞，可以是自发的，也可以是通过使用免疫检查点抑制剂，如阻断CTLA4、PD1或其配体PD-L1的抗体。CTLs和NK细胞通过穿孔素(一种成孔蛋白)和某些颗粒酶的作用以及FAS配体诱导的FAS介导的凋亡来杀伤靶细胞。据报道，穿孔素加颗粒酶介导的细胞杀伤涉及靶细胞中caspases的激活，但非凋亡过程也可能起作用。值得注意的是，据报道CTL对肿瘤细胞的杀伤部分是由颗粒酶B驱动的gasdermin E激活介导的，这表明这种杀伤可能类似于焦亡。另外，在癌症中，gasdermin E的水平已被证明与更有利的治疗反应相关。 结论和展望： 目前，细胞死亡研究已经导致了癌症和其他疾病的新治疗方法，比如某些自身免疫性疾病或感染性疾病，这些疾病也可能得益于杀死致病细胞。尽管已经发现了很多，但基础研究仍在继续对BAX/ BAK-依赖的细胞死亡机制进行研究，以确定它们如何在线粒体外膜形成小孔或通道，以及抗凋亡BCL-2家族成员如何调控它们的激活。关于其他程序性细胞死亡机制，如坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，特别是这些过程在癌症的发展或治疗中的作用，还有很多有待了解。 临床上，BCL-2特异性抑制剂venetoclax提供了一个很好的案例，说明基础研究在确定肿瘤治疗新靶点方面的重要性。venetoclax的研究仍在以极快的速度进行，计划或正在进行的注册临床试验有近200个。这将揭示哪些恶性肿瘤对venetoclax敏感，如何最好地使用它，耐药性如何发展，以及哪些药物可以最好地与之结合。一些CLL患者在接受venetoclax治疗后呈微小残留病阴性，停止治疗后剩余疾病无复发的报道令人鼓舞。BCL-2/BCL-XL/BCL-W抑制剂navitoclax仅在10个计划或正在进行的临床试验中被提及，可能是因为其对血小板的剂量限制作用。最近开发的MCL-1抑制剂的临床试验正在增加，计划或正在进行18个已注册的试验。这些建立在多年细胞死亡基础研究基础上的努力有望为癌症患者带来实质性的改善。 原文链接：doi: 10.1016/j.molcel.2020.05.014. 参考文献： 1. Strasser A, Vaux DL: Cell Death in the Origin and Treatment of Cancer. Mol Cell 2020.  医药加网络精讲学习班，科研专家授课，微信互动答疑，课后视频可回放！医药加VIP年卡！全年无限畅学！ 为帮助广大初学者和具有一定基础的研究者能更好掌握生信分析,回顾性临床研究，网络药理，科研作图,基因编辑，m6a等套路与常用技能， 考虑目前在疫情期间的实际情况，我们决定在6-7月份召开下面10多门在线实操学习班，为了保证学习效果，我们采用国际顶级的Zoom网络会议平台授课，可回放，互动体验效果好！如有需要，专家还可以提供一对一的课题指导服务。 |
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