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本文转载自：找药宝典 导语：酪氨酸蛋白激酶BTK属于非受体酪氨酸激酶家族，对B淋巴细胞的发育、分化和信号传导是必不可少的，被认为是B细胞活化相关疾病的潜在靶点。随着全球首个获批上市的BTK抑制剂——伊布替尼相继获批CLL/SLL、MCL、WM等疾病的适应症并获得突破性疗效后，新的BTK抑制剂也不断涌现，力争进一步的提高疗效。2019年12月，BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗WM患者的ASPEN Ⅲ期临床试验最终结果公布，今年ASCO又发布口头报告，我们该如何解读这篇头对头的临床研究结果？ 1、ASPEN研究，泽布替尼未达主要终点 ASPEN研究是百济神州为其创新产品泽布替尼开展的一项随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期临床试验，共纳入欧洲、亚太和北美等61个中心的229例初治或复发难治华氏巨球蛋白血症（WM）患者。该研究包括两个队列，队列1纳入201位携带MYD88基因突变的患者，按1：1随机分为泽布替尼组（n=102）和伊布替尼组（n=99）；队列2纳入28位携带MYD88基因野生型患者，全部接受泽布替尼治疗1。主要研究终点是独立委员审查会（IRC）评估的完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）2。
 2、反转？泽布替尼疗效优于伊布替尼？ 今年Tam教授在ASCO大会报告ASPEN研究时，还公布了另一项数据，研究者评估的“CR VGPR率”，泽布替尼组30.4% vs 伊布替尼组18.2%，P=0.03021。似乎让我们以为泽布替尼推翻了此前该研究未达到主要终点的结论，真正实现逆袭，超越伊布替尼了。但是认真学习研究结果后发现，这个结果是由研究者评估的，并不能等同于IRC评估，而且由于研究设计中将IRC评估的CR VGPR作为主要终点，研究者评估的数据不具有结论效力。ASPEN研究中，泽布替尼的确没有获得主要临床终点的成功，不能得出优于伊布替尼的结论。  国家食品药品监督管理总局在《国际多中心药物临床试验指南（试行）》中指出，对于人为因素可能对研究结果的判定产生影响的情形，需设立统一的主要研究指标的终点判定委员会，统一进行主要研究指标的独立评价和判定；针对样本量相对较大、研究时间相对较长，特别是由临床事件驱动的关键性临床试验，需设立独立数据监察委员会，建立明确的工作机制和程序3。目前IRC评估已广泛应用于各种适应症的临床试验，IRC的评估结果才具权威效力。 3、尚无法证明泽布替尼更加安全 ASPEN研究对泽布替尼和伊布替尼的安全性也进行了比较分析1。伊布替尼组和泽布替尼组所有不良事件发生率分别为99.0%和97.0%，3级及以上不良事件发生率分别为63.3%和58.4%，严重不良事件发生率分别为40.8%和39.6%，从不良事件发生情况来看，两组比例相近。泽布替尼中性粒细胞减少发生率显著高于伊布替尼（29.7% vs 13.3%），这需要引起高度重视。因为除带来高级别感染风险外，是否还存在明显的骨髓抑制等潜在风险？在实际临床使用中应该格外的关注，充分考虑患者的耐受性。 参考文献： 1.1-Constantine Si Lun Tam et al. ASPEN Results of a phase III randomized trial of zanubrutinib versus ibrutinib for patients with Waldenstr om macroglobulinemia (WM). 2020 ASCO. Abstract 8007. 2.https://www./ct2/show/NCT03053440. 3. 国家食品药品监督管理总局关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告（2015年第2号）  |
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