ASPEN头对头III期研究：泽布替尼王者之争，未来可期

泽布替尼对比伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球头对头临床研究——ASPEN研究，自2017年启动后便倍受关注。该研究数据近期曾于美国临床肿瘤协会（ASCO）进行口头报告，此外，欧洲药品管理局（EMA）更是依据该研究数据正式受理泽布替尼用于WM一线治疗方案的上市申请。细心的读者可能发现，该研究经独立评审委员会（IRC）评估的主要终点并未达到统计学意义的优效性，为何一项“未达到统计学意义”的研究却受到如此多的“青睐”？

医学博士 主任医师

山东省肿瘤医院淋巴血液科主任

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会血液病理学工作组委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会北方中青年慢淋工作组组长

天津市抗衰老学会血液学委员会常委兼秘书长

天津市抗癌协会血液肿瘤委员会委员兼秘书

天津市抗癌协会淋巴瘤委员会委员

天津市医师协会血液内科医师分会委员

《中华血液学杂志》特约审稿专家

2018版《中国慢淋诊治指南》执笔人

《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人

专注于淋巴系统肿瘤的临床诊治和研究

在国内外核心期刊发表文章100余篇

第一作者或通讯作者50余篇

参编专业著作6部

参加或主持20余项新药临床试验

参加或主持多项国家级、卫生部及天津市课题研究

01

ASPEN研究——距今为止首个WM领域针对BTK抑制剂头对头III期研究

WM是一种罕见淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%，既往多项研究发现，多种BTK抑制剂在WM方面均体现了较好的治疗效果。但是还没有在不同的BTK抑制剂之间进行过比较，因此ASPEN研究具有重要的里程碑意义。

02

ASPEN研究设计之初：直面“头对头III期研究”最强挑战

ASPEN研究是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床试验，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼在复发/难治（r/r）或初治的WM患者中的疗效和安全性。头对头研究又分为优效性研究和等效/非劣效性研究，前者是直接验证一种药物是否优于另一种药物，更具挑战，而ASPEN研究正是这样一项优效性研究设计。

需要特别强调的是，具有MYD88基因突变（＞90%）的患者使用BTK抑制剂可获得较好的治疗效果，但在MYD88野生型患者（约10%）的历史治疗数据中，第一代BTK抑制剂主要缓解率（MRR）仅28.6%，非常好的部分缓解（VGPR）+完全缓解（CR）率为0^[1]，而对新一代BTK抑制剂泽布替尼应答率较高（主要缓解率53.8%）^[2]。

ASPEN研究将患者设计为两个队列——MYD88突变队列和MYD88野生型队列（图1），队列1：针对 r/r和初治的WM患者，比较泽布替尼和伊布替尼的疗效和安全性；队列2：评价了泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM的疗效与安全性，因为该类患者应用伊布替尼预期治疗效果不佳。

研究设计如下：

图1：ASPEN研究设计^[2-4]

03

更具临床价值的研究者评估：泽布替尼优效趋势显现并兼顾安全性

ASPEN研究队列1入组了201例存在MYD88突变的WM患者，中位随访19.2个月，结果发现泽布替尼组和伊布替尼组经IRC评估的CR+VGPR率为28.4% vs 19.2%（P=0.09）^[2]。

IRC评估是一种对主观临床试验数据进行独立、科学的评估方法，是高标准的临床试验数据评估方法，可去除临床数据评估过程中的偏见，但因IRC评估更专注于研究数据，而无法将患者的主观感受、生活质量改善等信息纳入评估范畴，因此过于严苛，实际应用存在局限性^[5]。

相比而言，研究者评估更贴近真实临床实践场景，具有非常好的临床指导意义。ASPEN研究中，虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但从数值看，泽布替尼还是有明显的优势。另外，截止到2019年8月的数据，研究者评估的主要终点CR+VGPR率为28.4% vs 17.2%（P=0.04）；截至2020年1月，研究者评估的CR+VGPR率为30.4% vs 18.2%（P=0.03），均达到了统计学差异，并且提示随着治疗时间的延长，泽布替尼疗效呈持续上升趋势（图2）^[2]。

图2：ASPEN研究研究者和IGM分析评估缓解^[2]

在 PFS和OS上在总体意向治疗（ITT）人群中，泽布替尼和伊布替尼的12个月的无进展生存（PFS）分别为89.7% vs 87.2%，12个月的总生存期（OS）为97% vs 93.9%^[2]。两组之间无明显差异，但泽布替尼组稍高于对照组。考虑到WM的惰性性质，12月的PFS显然难以得出差异，需要进行更长时间的随访。

图3：ASPEN研究的PFS和OS^[2]

需要特别强调的是，从两组间的患者基线来看，泽布替尼组相较于伊布替尼组老年患者（年龄＞75岁，33.3% vs 22.2%）及贫血患者（Hb≤110g/L，65.7% vs 53.5%）占比更高^[8]，总体上泽布替尼组患者基线要更差。

在安全性和耐受性^[2]方面，截至2020年1月31日的数据显示（图4），泽布替尼不良事件（AE）的发生风险及由于AE导致治疗中断的比例均较低，在房颤（泽布替尼 3.0% vs. 伊布替尼 18.4%）等需要特殊关注的不良事件中，展现了更具优势的安全性。虽然泽布替尼组的中心粒细胞减少发生率高于伊布替尼组，但是并没有带来感染发生率的增加，两组间感染的发生率相当。

图4：ASPEN研究最常见的AE^[2]

在患者的生活质量改善^[2]方面，经泽布替尼治疗后获得VGPR的患者，生活质量改善更为明显（图5），究其原因，可能源于泽布替尼的不良反应更少，能为患者带来更好的使用感受。

总结

ASPEN 研究是迄今为止全球范围内在WM中开展的最大规模III期临床试验，也是首个在 BTK 抑制剂之间进行的头对头全球III期临床研究。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学差异，但仍能看出在治疗WM的疗效上泽布替尼较伊布替尼有优效的趋势，且患者安全性更好，达到VGPR患者的生活质量更高^[3]。ASPEN研究为泽布替尼治疗WM的疗效和安全性提供了更多、更有说服力的研究依据。