|
导语：2020年06月16日，来自日本大阪大学免疫学前沿研究中心实验免疫学系的Shimon Sakaguchi团队在Cell子刊Molecular Cell期刊上发表了题为“Regulatory T Cell-Specific Epigenomic Region Variants Are a Key Determinant of Susceptibility to Common Autoimmune Diseases”的研究论文： 
该研究通过对人Treg和Tconv细胞在初始态和激活态进行全基因组表观遗传学（CpG甲基化、组蛋白修饰）分析发现，与自身免疫病相关的SNPs主要在初始态Treg中的CpG去甲基化区域（demethalated regions，DRs）有富集，而在Treg和Tconv共有的激活诱导的DRs中没有。初始态Treg特异性的DRs主要由Treg细胞特异性的超级增强子SEs诱导，且和初始Treg、效应Treg的转录及其他表观改变密切相关。因此，初始Treg特异性的CpG低甲基化区对于调控Treg细胞特异性的基因转录和表观修饰很重要。该研究提示了nTreg 功能和发育的改变对于常见自身免疫病的重要作用。
背景
nTreg表达特异性表达Foxp3（核内）、CD25及CTLA-4（细胞表面），其对自身免疫耐受和免疫稳态的维持不可或缺。而其特异性表达基因的突变将损害nTreg的功能，引起自身免疫病，如孟德尔遗传性T1D（I型糖尿病）。而人类大部分的自身免疫病也都是多因素、多基因的遗传病。因此，是否特定的遗传变异如SNP，会通过影响nTreg的发育和功能，进而促进自身免疫病的发生，是有待探究的关键问题。近期GWAS分析表明常见多基因自身免疫病的相关SNPs定位于免疫细胞的增强子区域，如IL2RA、CTLA4的增强子区域。然而这些SNP是否会影响到免疫细胞的发育和功能仍不清楚。
该研究团队前期在小鼠中揭示了发育的nTreg细胞特异性DNA低甲基化和增强子激活的表观改变，且这些改变的缺陷将导致多种自身免疫病。然而，在人类nTreg中是否也有类似表观变化、这种变化对于其功能的影响以及SNP是否位于这些变化区域等问题还没有研究。关键科学问题 结果
Fig 1: 人类nTreg具有细胞特异性的、激活依赖的CpG低甲基化。 Fig 2: 初始Treg细胞特异性的CpG低甲基化与其他转录和表观变化相关。 Fig 3: 初始Treg细胞特异性的CpG低甲基化是Treg细胞大多数特征的基本构架。 Fig 4: Treg-DRs与Treg-SEs相关。 Fig 5: 自身免疫病相关SNP与Treg-SEs和Treg-DRs相关。 Fig 6: 位于CTLA4和IL2RA位点的自身免疫病相关SNP与Treg-SEs和Treg-DRs相关。 Fig 7: 初始Treg细胞特异性的CpG低甲基化与自身免疫病相关。
讨论 Treg-DRs中的SNPs能影响TF结合、染色体可及性、与启动子的loop形成等，从而改变细胞发育和功能。 初始和激活Treg特异性的遗传变异是否能调控自身免疫病中组织滞留Treg和炎症类型特异性Treg？
肿瘤免疫和器官移植中，Treg细胞的表观遗传组学特征与免疫反应的关系？
结论 
▎初始Treg细胞特异性DRs富含自身免疫病相关SNP，并且，其特异性基因区域的转录和表观遗传变异影响Treg细胞发育和功能，进而导致自身免疫病。 通讯作者 △ Shimon Sakaguchi 
参考资料 https://www./profile/Shimon_Sakaguchi http://www.ifrec./en/laboratory/shimon_sakaguchi/ http:///member-directory/members/20027341.html
|
