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一、流行病学研究 COVID-19 大流行病给日常生活带来了迅速而深远的变化，呼吸系统健康从未像现在这样处于许多人心目中的前列。但是，我们的肺部受到其他威胁却没有受到这样的关注。 慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球第三大死因 —— 仅次于冠心病和中风。然而，COPD 这种能导致小气道变窄、肺组织破裂的疾病，却长期以来受到忽视。即使在患病率很高的地方，COPD 也没有得到充分的诊断 2。COPD 无法治愈，目前可用的治疗方法通常是针对哮喘的治疗方法。 全球对 COVID-19 危机的反应是前所未有的，但像 COPD 这样的慢性威胁无论问题多么大，都不太可能引起同样的关注。但是科学家们希望引起人们对 COPD 所代表的全球健康负担的关注。 二、病因机制研究 人卫第九版《内科学》教材将 COPD 的发病机制总结为炎症机制、蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡机制、氧化应激机制、其他机制（自主神经功能失调、营养不良、气温变化）四大方面。而最新的研究进一步丰富了对 COPD 病因机制的理解。 研究人员正在研究衰老细胞在呼吸系统疾病中的作用 —— 因为它们持续处于「不死」状态，所以有时被称为僵尸细胞 3。虽然衰老细胞在 COPD 中的作用尚不完全清楚，但一些研究人员已经在考虑以衰老为目标治疗 COPD 和其他年龄相关疾病。 图片来源：Nature, Credit: Sam Chivers 尽管炎症在 COPD 发病机制中具有重要地位，但旨在阻止肺部炎症的治疗，如细胞因子阻滞剂，尚未被证明有效。所以人们猜测，可能更好的办法是处理炎症的来源 —— 衰老细胞。 研究人员认为可以考虑从两个方向解决衰老细胞。第一种方法是一类称为 senostatics 的药物，它可以阻断导致衰老的分子通路。其中最具代表性的便是 mTOR 通路。第二种可能的方法是破坏衰老细胞，但这绝非易事。 此外研究人员还发现外泌体在 COPD 患者中的含量更高，这可能为新疗法的开发提供了途径 4。 中性粒细胞来源的外泌体上的弹性蛋白酶（粉红色）分解胶原蛋白（蓝色）。 图片来源：Nature， Credit: Ed Blalock/Kris Genschmer/Camilla Margaroli 外泌体可由所有细胞分泌，并参与细胞信号传导或运输诸如酶之类的货物。在发生感染时，中性粒细胞会被激活，并释放被蛋白质降解酶 —— 中性粒细胞弹性蛋白酶覆盖的外泌体。在肺部，这会破坏细胞外基质中的胶原蛋白和弹性蛋白，而细胞外基质是支撑肺泡的支架。 通常，可以通过抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的 α1 - 抗胰蛋白酶来保护肺免受这种损害。但是，研究人员发现该酶与外泌体结合后可以逃脱这种抑制作用。外泌体还携带另一种称为 Mac-1 的表面蛋白，该表面蛋白与胶原纤维结合，可增加外泌体损伤组织的能力。研究人员发现，活化的中性粒细胞的外泌体的破坏性比单独的中性粒细胞弹性蛋白酶高 10,000 倍。当从患有 COPD 的人的肺液中收集活化的嗜中性粒细胞外泌体并转移到小鼠时，它们会增加肺泡并增加气道阻力。因此，从外泌体中去除中性粒细胞弹性蛋白酶，或抑制该酶或 Mac-1，可能是潜在的治疗方法。 三、临床实践研究 关于 COPD 的许多问题仍然存在，例如在澳大利亚野火期间如何保护 COPD 患者 5。此外，由于许多具有 COPD 症状的人不符合诊断标准，研究人员正在努力确定如何定义和治疗这些患者，并呼吁修改用于诊断 COPD 的标准 6。 图片来源：Nature, Credit: Sam Chivers 与此同时，糖皮质激素在 COPD 治疗中的广泛使用正在受到质疑 7。令人惊讶的是，糖皮质激素对 COPD 疗效的基础证据尚无定论。伦敦国家心脏和肺部研究所的呼吸科学家 Peter Barnes 认为：「吸入糖皮质激素对 COPD 的临床疗效很小。」尽管这些药物可能对某些 COPD 患者有益，但许多研究人员认为副作用的风险往往不容乐观。随着这种观点变得越来越普遍，关于处方吸入糖皮质激素用于 COPD 的指南正在改变。现在的目标是仅将药物提供给受益者。 在 2019 年，全球慢性阻塞性肺病行动计划（GOLD）重点介绍了嗜酸性粒细胞计数可用于识别哪些频繁发作的患者最有可能从吸入糖皮质激素中受益。嗜酸性粒细胞是抵抗感染的白细胞，可导致气道炎症。英国牛津大学的气道疾病研究者 Ian Pavord 发现，COPD 患者的嗜酸性粒细胞水平越高，糖皮质激素在治疗急性发作中就越有效。在嗜酸性粒细胞含量低的人群中，糖皮质激素的作用很小。后来的研究也表明细胞计数低的人患肺炎的风险也更大。Pavord 建议将血液中的嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物，使对吸入性糖皮质激素的处方更加选择性。 此外，用于提供吸入疗法的设备也正在发生变化，既提高了有效性，又减少了对环境的影响 8。 四、未来方向 精准医疗在 COPD 中的作用 COPD 是一种异质性和进行性疾病。COPD 和肺气肿（COPD 气流受限的主要原因）均与肺功能的下降有关。尽管当前的药物治疗方法可以改善肺功能，但都几乎无法预防或逆转 1 秒用力呼气量的下降（1 秒用力呼气量是 COPD 疾病严重程度和进展最常用的指标）。因此需要对疾病的进展有更深入的了解，以针对未来的治疗方法。 生物标记物可能有助于确定患者的特征，无论是在对治疗的反应方面，还是在预测和监测疾病的进程方面。它们还可能有助于确定导致慢性阻塞性肺病肺损害的机制，从而确定新的治疗目标。 影响 COPD 病程的靶标 近来，人们的注意力主要集中在 COPD 相关的炎症和组织损伤之间的联系，以及丝氨酸蛋白酶与其抑制剂之间的不平衡。几种丝氨酸蛋白酶，包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，组织蛋白酶 G 和蛋白酶 - 3，与肺泡组织的破坏有关，因此是潜在的治疗靶标。 影响 COPD 病程的潜在靶点 图片来源：Nature 参考文献 1. Hodson, R. Chronic obstructive pulmonary disease. Nature 581, S1, doi:10.1038/d41586-020-01371-z (2020). 2. Vargas-Parada, L. Tracking hotbeds of COPD in Latin American. Nature 581, S20, doi:10.1038/d41586-020-01379-5 (2020). 3. King, A. Zombie cells hold clues to COPD progression. Nature 581, S7-S9, doi:10.1038/d41586-020-01374-w (2020). 4. Madhusoodanan, J. The therapeutic potential of exosomes. Nature 581, S10-S11, doi:10.1038/d41586-020-01375-9 (2020). 5. Nowogrodzki, A. How should vulnerable people be protected during wildfires? Nature 581, S18-S19, doi:10.1038/d41586-020-01378-6 (2020). 6. Keener, A. Redefining the diagnostic criteria for COPD. Nature 581, S4-S6, doi:10.1038/d41586-020-01373-x (2020). 7. Photopoulos, J. Should physicians still be prescribing steroid inhalers as a first-line treatment for COPD? Nature 581, S12-S13, doi:10.1038/d41586-020-01376-8 (2020). 8. DeWeerdt, S. The environmental concerns driving another inhaler makeover. Nature 581, S14-S17, doi:10.1038/d41586-020-01377-7 (2020). （此文为转载） |
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