工艺变更申报与注册工艺核查的政策解读

1. 对CDE《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿）的解读（包括中药、化学药品和生物制品）

2. CDE评审中常见工艺研究、变更和申请补充材料不足案例分享  
3. 药企如何从宏观上面对注册生产工艺的一致性核查

工艺变更申报与注册工艺核查的目的
一、原因：近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。
二、目的：保证药品生产工艺持续稳定，继而保证药品生产的安全有效，质量可控。

已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则内容
一、概述
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则
三、变更原料药生产工艺
四、变更药品制剂生产工艺
五、原料药生产工艺变更研究及信息要求
六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求
七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求

 概述 
涵盖内容：包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更
影响类型：微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；
中度变更，需要证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响
较大变更，需要证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则
（一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体
（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响
1. 评估生产工艺变更对药品的影响（化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效 性或/及稳定性方面）
2. 评估生产工艺变更后产品与原研产品的等同性或等效性（不能有负面影响）
（三）研究用样品的选择原则（商业化规模）
（四）关联变更的研究原则（生产设备及生产工艺的变更，辅料变更，药品质量标准变更，药品包装材料的变更等）

变更原料药生产工艺
定义：指化学合成的原料药生产工艺的变更
如：变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线，变更试剂和起始原料等）、
变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、
变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）
及其它可能的变更

（一）总体考虑
物理性质：研究变更前后原料药的物理性质是否等同（粒度及晶型，有关性质，如堆密度等）杂质情况：杂质谱的比较
①ICH Q3规定的质控限度
②已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，或在原工艺生产的多批产品测定范围内
③新使用的溶剂残留量符合相关规定
④新的无机杂质符合ICH相关要求。

变更分类
1. 变更生产路线
（1） 重大变更：
1）合成路线发生变化。变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料等。
2）改变制备方式，如将合成工艺改为发酵工艺，反之亦同。
3）其他

2. 变更生产条件
（1）微小变更：在已获批并经验证可控制的变更（如搅拌时间和搅拌速度）。
条件：最后一步反应以外的其它工艺步骤；杂质不得产生不利改变；
合成路线保持不变（即中间体相同，在生产中未使用新试剂、催化剂或溶剂）；原料药或中间体的质量标准保持不变。
（2）重大变更
包括但不限于以下变更内容：
1）显著影响原料药质量的工艺（如关键步骤、关键工艺参数）变更。
2）变更工艺原理，如将过滤工艺改为离心工艺。
3）变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。
4）最后一步反应条件的变更。

3．变更物料控制/过程控制
（1）微小变更（生产路线及生产条件不发生变更。）
a. 变更试剂的来源，而不变更其质量。
b. 变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，提高控制要求。
（2）中等变更（生产路线及生产条件不发生变更，质量不变）
a. 变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后质量不变。
b. 因安全性或质量问题，增加或替换过程控制。
c. 起始原料来源发生变更，且其制备工艺未发生变化。
（3）重大变更
包括但不限于以下变更内容：
1. 最后一步反应物料控制或过程控制的变更。
2. 起始原料制备工艺发生变更。

变更药品制剂生产工艺
内容：化学药品生产工艺变更
变更辅料（来源、型号、级别、用量、种类等）、变更生产设备、
变更制备工艺（工艺原理变更如干法制粒和湿法制粒的互变，工艺条件变更如干燥温度、压片硬度等）、变更制剂生产过程质量控制方法及其限度（中间体质量标准变更、过程检验项目变更）等。

（一）总体考虑
一、处方变更
①变更的具体情况
②变更对药品的影响程度
③制剂的特性与复杂性等
关注点：制剂的特性；辅料的性质；关键辅料等等

（二）处方变更分类
1. 辅料供应商来源、型号或级别变更：
2. 辅料种类变更
3. 辅料用量变更
风险种类：微小，中等，重大。

（三）工艺变更分类
1. 变更生产设备
2. 变更制剂生产过程
风险种类：微小，中等，重大。

原料药生产工艺变更研究及信息要求
（一）品种概述
1. 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
2. 申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
3. 简述变更事项
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。

（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。

（三）变更内容及变更理由
1. 变更内容和变更原因
（1）以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
（2）以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。

2. 关联变更
详细说明关联变更的情况。对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。

（四）变更研究
1. 变更的合理性评价和风险分析
2. 变更研究
（1）物料控制（起始原料）
（2）关键工艺参数和关键中间体的研究与控制

3. 工艺验证
简述对变更所涉及的生产工艺进行的工艺验证内容及结果。

4. 结构确证
根据相应的指导原则，针对变更的情况简述必要的结构确证研究。

 5. 质量研究与质量标准
（1）质量标准（2）方法学研究与验证
1) 杂质分析
杂质谱分析：以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并与变更前的杂质谱进行比较。
方法适用性：原料药生产工艺的变更可能会引入新的杂质，应在生产工艺变更后，对方法的适用性进行验证。

2)其他项目
其他重点研究项目包括熔点、晶型、比旋度、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。

3) 质量对比研究：
根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。
对变更前后样品质量的变化情况进行评价，重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目，如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。
建议以列表的形式体现。

6. 批检验报告
提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。

7. 稳定性对比研究
根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。对关键项目，如有关物质，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存条件和有效期的合理性。

口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求
（一）品种概述
1. 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
2. 申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
3. 简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。

（三）变更内容及变更理由
1. 处方变更
以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因
2. 工艺变更
以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
3. 关联变更
说明是否有关联变更以及关联变更的具体事项和理由。

（四）变更研究
1. 变更的合理性评价和风险分析
2. 处方变更研究
（1）原料药的主要理化性质，如：溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），影响制剂生产的物理形态（如多晶型、粒度、溶剂化物或水合物等），BCS分类情况等。
（2）辅料的来源、级别、质量标准:
（3）处方筛选研究

3. 工艺变更
（1）生产工艺
完整描述变更后的生产工艺。
（2）工艺筛选研究
结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程。列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
（3）生产工艺验证
4. 质量研究
（1）质量标准
说明企业原执行标准和本次拟定的质量标准，说明此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。
（2）方法学研究和验证
（3）质量对比研究
    
1）质量对比样品
2）质量对比研究

5. 批检验报告
提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。

6. 稳定性对比研究
一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。应说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如溶出度、有关物质等，应列出具体检测数据，比较关键指标的变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究结果，来拟定处方工艺产品的贮存条件和有效期。

注射剂生产工艺变更研究及信息要求：
（一）品种概述
1. 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
2. 申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。
3. 简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。

（三）变更内容及变更理由
1. 处方变更
以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。
2. 工艺变更
以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
3. 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。

（四）变更研究
1）变更的合理性评价和风险分析

2）处方变更研究
（1）原料药：提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。
（2）辅料：提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。
（3）处方筛选研究：结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。

3）工艺变更研究
（1）生产工艺：完整描述变更后的生产工艺。
（2）工艺筛选研究：结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
（3）生产工艺验证和灭菌工艺验证
简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。

4）包装材料/容器
说明包装材料/容器是否变更。如果变更，以文字或者列表的方式说明变更前后包装材料/容器的变化情况、原因以及支持变化的研究验证情况。

5）质量研究
（1）质量标准
（2）方法学研究和验证
（3）质量对比研究
1. 质量对比样品
2. 质量对比研究

6） 批检验报告
说明三个连续批次的检验情况，提供样品的生产时间、地点、批量等信息。

7）稳定性研究
以文字或列表的方式提供与变更前样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如有关物质、含量等，列出具体检测数据，比较变化趋势。
提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。
其它制剂可参考以上要求开展研究并撰写研究资料。

3. 工艺变更研究
（1）生产工艺：完整描述变更后的生产工艺。
（2）工艺筛选研究：结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
（3）生产工艺验证和灭菌工艺验证
简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。

工艺变更的逻辑
一、变更的内容（完整、全面）
二、变更的原因（合理、有据）
三、变更的影响（评估、有效）微小、中度、重大。
四、变更的控制（关联、可控）

工艺变更资料存在的问题
注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：
①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料。
②未进行灭菌工艺验证。
③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。
生产过程控制的研究资料不全面
关键生产步骤和关键工艺参数的研究不全面，不能保证生产过程的可控性。
例1：复方氨基酸类品种，未对生产过程中氧残留、氨基酸溶解的温度和顺序、处方中不稳定的氨基酸的控制等进行研究

例2：采用混合粉直接分装工艺的抗生素类产品，未对关键的质控指标混合均匀度进行研究，未模拟运输和制剂生产过程，对振动造成分层的情况进行研究和控制等。
有关物质研究存在的问题
①未对变更后的样品进行有关物质检查，及杂质谱比较。
②未对变更后的样品进行全面的杂质谱分析，未通过方法学研究确认检测方法的可行性。
③未对已知杂质进行控制；未对超过杂质研究指导原则中鉴定限度的单个未知杂质进行归属研究和单独控制；单个未知杂质的控制限度不符合杂质研究指导原则的要求。

-含有抗氧剂的产品，未进行抗氧剂含量测定的研究和控制。

-溶出度研究时存在的问题：
①未与原研制剂进行全面的溶出度比较研究。
②未与变更前的产品进行全面的溶出度比较研究。
③未对溶出度检测方法的合理性进行确认。
-在对比研究中，仅采用变更前的产品作为参比制剂，未与原研制剂进行对比研究，或反之。

小结：
一、工艺变更的关键是比较，有比较才有甄别。
二、工艺及处方改进的用心之处，应与标准相关联，才能保证质量可控。
三、实事求是的填写，基础是真实的数据，和数据背后的逻辑关系及推理。
四、以QBD的理念和一个有担当企业的责任心去完成资料的申报。

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