近20年来，脑出血的发病率并没有下降，与欧美等发达国家相比，我国脑出血的发病率（51.8/10万人年）更高[1]。因此，规范化救治脑出血在我国尤其重要。在中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组的努力下，经过近1年的起草、讨论、征询意见与补充修订，《中国脑出血诊治指南（2019）》（以下简称《指南2019》）得以定稿并在本期中华神经科杂志发表[2]。《指南2019》将为我国急性脑出血的临床诊治提供最新的参考依据和技术规范。为更好地理解和践行《指南2019》，文中就更新中的一些关键问题谈谈我们的理解和看法。
关于脑出血的分型，应用最广的是国际疾病分类-10（ICD-10）根据出血部位进行的分类[3]。然而，尽管人们对脑出血的治疗进行了不懈的探索，目前仍缺乏特异性治疗[4,5,6]，原因之一可能与病因分型长期未得到充分重视有关。脑出血的病因和发病机制复杂，探索切实可行的病因诊断流程，有助于制定针对脑出血病因的个体化防控策略。据此，《指南2019》引入了SMASH-U病因分型[7]，希望在条件允许时尽可能安排恰当的病因检查，尤其注意鉴别高血压性和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）所致出血，对后续救治策略的选择以及生存者如何重启抗栓治疗具有重要意义。
超过1/3的脑出血患者在发病早期可出现血肿扩大，且大多数发生在6 h内，血肿扩大是导致脑出血病情加重和预后不良的独立危险因素[8]。因此，如何在有效"时间窗"内阻止血肿扩大是脑出血治疗的研究热点。平扫CT显示的征象（混杂征、黑洞征、漩涡征、岛征、卫星征等）有助于预测血肿扩大，但特异度和敏感度均不高[9]。"CTA点征"的发生机制可能与造影剂从破裂的小血管渗漏有关，目前，其被公认为是预测血肿扩大的影像学标志[10]。因此，在《指南2019》中仅对"点征"进行了推荐。
早期结果发现强化降压可降低血肿扩大。然而，INTERACT2[4]和ATACH2[11]这两项大规模随机对照研究并未发现早期强化降压对血肿扩大的影响，最近一项包括这两项及其他研究在内的荟萃分析显示，早期强化降压可适度降低血肿扩大[12]。针对INTERACT2的进一步分析显示，早期降压治疗使发病前应用抗血小板药物的脑出血患者发生血肿扩大的风险下降[13]。同时有研究发现，抗凝相关脑出血患者早期降压治疗与使用逆转剂同样有效[14]。因此，早期强化降压治疗对血肿扩大的作用尚待进一步研究，针对高危患者的降压治疗或联合治疗对血肿扩大的作用可能是未来研究的方向。
阻止血肿扩大尚需针对病因采取早期措施。发病前使用抗血小板药物的脑出血患者早期输注血小板理论上可能获益，但最近的PATCH研究却发现输注血小板反而增加脑出血患者的不良预后[15]。因此，《指南2019》不推荐常规输注血小板治疗脑出血。抗凝相关性脑出血应尽快接受逆转剂治疗，目前的证据显示，4因子凝血酶原复合物较新鲜冰冻血浆更优[16]。新型抗凝剂相关性脑出血也可应用特异性逆转药物，国内已上市达比加群酯的特异性拮抗剂（依达赛珠单抗）。尽管发病2.5 h、出血量小且不伴脑室出血的患者可从重组Ⅶa因子（rFVⅡa）治疗中获益[17]，但识别这类患者以及价格过高限制了rFVⅡa的应用。因此，《指南2019》不建议常规应用rFVⅡa。TICH-2研究发现，氨甲环酸治疗脑出血安全且价格低廉，是阻止早期血肿扩大的可选治疗方案[18]。由此可见，《指南2019》较之前版本更清晰明确地强调了对血肿扩大的早期干预和应重视脑出血的病因诊治。
在《指南2019》的修订和编审过程中，专家对脑出血后的降压目标值仍争议较大。迄今为止，早期强化降压治疗的研究主要来源于INTERACT2和ATACH2研究。INTERACT2及其后续分析发现：（1）有效时间窗内积极降压治疗[<140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]是安全的；（2）有序Logistic回归分析发现积极降压组功能预后优于标准降压组；（3）血压变异性（血压波动）越大，患者90 d预后不良的风险越高；（4）130~139 mmHg的收缩压是理想控制目标值，收缩压降至<130 mmHg时伴有临床转归不良[4,19]。然而，ATACH2由于过早显示强化降压与标准降压的主要结局相似（38.7%比37.7%，RR=1.40，95%CI 0.85~1.27，P=0.72）而提前终止，并且发现强化降压组7 d内肾功能受损的发生率更高（9.0%比4.0%，P=0.002），90 d时严重不良事件发生率也更多（25.6%比20.0%，RR=1.30，95%CI 1.00~1.69，P=0.05）[11]。ATACH2的结论似乎与INTERACT2相矛盾，但是，值得我们关注的是这两项研究在设计上有诸多不同：（1）ATACH2研究纳入的患者发病时收缩压（>180 mmHg比150~220 mmHg）更高；（2）ATACH2研究在更短的时间内（2 h）降至更低的血压（120~130 mmHg比135~145 mmHg）；（3）ATACH2在最初2 h内绝大多数患者（87.8%）达标，而INTERACT2在降压治疗开始的1 h只有33.4%的患者达标；（4）ATACH2的强化降压治疗维持期为24 h，而INTERACT2要求平稳降压维持7 d。可见ATACH2研究强调了更快、更大幅度的降压治疗。这提示有效时间窗内强化降压治疗应适度，需避免血压下降过快、波动过大，注意个体化。因此，《指南2019》对脑出血后降压治疗给出了降压治疗的目标范围（130~140 mmHg），进一步强调了降压适度和平稳降压，这点在临床实践中尤其需要注意。
与保守治疗相比，早期（<24 h）行开颅手术清除血肿并无获益[6]，对于经选择的脑叶出血仅有轻微的生存优势[20]。因此，《指南2019》不主张无选择地常规使用外科开颅手术，提醒急诊、神经内外科、重症医学等医师要充分协作和评估，注意个体化处置。
近年来，微创术治疗脑出血主要集中在立体定向微创血肿清除术和神经内窥镜两方面。前者已基本成为我国脑出血治疗的标准实践（多数医院仍为徒手穿刺阶段），尤其对深部出血。国内几十年、上千家单位、百万例患者的经验和报道认为微创术治疗脑出血是安全的和有效的。数项对比立体定向穿刺及内镜下引流与其他外科开颅治疗的研究及荟萃分析也显示，微创术是安全的，经过筛选的幕上脑出血患者能够从微创术治疗中获益[21,22]。遗憾的是，2019年刚发表的设计科学严谨、操作流程优化的多中心随机对照研究（MISTIE 3）发现微创术联合血肿内应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）仅有助于降低中-大量脑出血（≥30 ml）的病死率，并不改善预后[23]。这明显有别于我们的经验和国内的文献报道；究其原因，可能与MISTIE 3研究中仅有58%的患者达到残余血肿≤15 ml、血肿清除率偏低（69%）有关。进一步的探索性分析发现，血肿清除程度与功能预后呈正相关，血肿清除越多、预后好的概率越高；当残余血肿≤15 ml时，微创术治疗使mRS评分0~3分的患者增加10.5%[23]。这提示我们在临床工作中要更理性和辩证地看待随机对照研究，个体化施治。因此，《指南2019》对微创治疗脑出血进行了更大力度的推荐，推荐尽可能多地清除血肿，使残余血肿≤15 ml。
脑室出血是脑出血预后不良的独立危险因素，脑室出血体积越大预后越差。2017年的CLEARⅢ研究发现脑室外引流（EVD）联合rt-PA清除脑室出血安全性好，可快速清除脑室出血，提高意识水平进行性下降的危重患者的生存率[24]，然而，这一措施并无明显功能获益。原因可能与其对出血导致的组织损伤缺乏获益以及对脑室出血的引流不充分，使相当比例（18%）患者随后出现脑积水并行脑室腹腔分流术有关[24]。同时，研究发现脑室出血清除程度与患者预后相关，即脑室出血清除越多越及时，患者预后好的可能性越大。然而，CLEARⅢ研究中rt-PA组仅有33%的患者达到了清除80%的积血[24]。因此，临床医生应以更乐观和积极的态度看待这一研究，具体问题具体分析，尽可能多和快速地清除脑室出血。基于此，《指南2019》加大了对脑室出血治疗的推荐，推荐EVD联合rt-PA治疗严重脑室出血，必要时可联合腰椎穿刺置管引流尽快清除脑室出血。
脑出血发生深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞的风险远高于缺血性卒中[25]。因此，必须对脑出血的患者干预以预防DVT和肺栓塞。目前，针对DVT多采用外用压力措施（间断性气压压迫装置等）及抗凝药物。因为担心再出血或血肿扩大，脑出血后的抗凝面临尴尬。回顾性研究和荟萃分析发现抗凝治疗预防DVT是必要的和安全的[26]。但最近的一项临床调查研究却显示，仅有16.5%的脑出血患者按照指南要求使用了抗凝治疗来预防DVT[27]，提示脑出血合并DVT的预防和治疗尚未得到临床医生的高度重视。《指南2019》推荐临床医生应仔细评估风险和可能获益，对于DVT/肺栓塞高危患者或症状性DVT选择抗凝治疗或下腔静脉滤器植入。
脑出血患者同样面临缺血性卒中的风险，且后者发生的概率远高于脑出血复发。然而，脑出血后的抗栓治疗常面临两难困境，临床医生因担心脑出血复发常常不愿行抗栓治疗。
出血前已应用抗血小板聚集治疗的患者在脑出血后重启抗血小板聚集治疗的研究多为观察性数据，这些资料均支持应该重启抗血小板聚集治疗，因为，其对缺血性心脑血管病的预防作用明显大于再出血风险[28]。然而，重启时机尚缺乏强有力的数据支撑，需个体化，主要根据潜在的缺血和出血获益风险比，影响因素主要包括发生动脉或静脉血栓栓塞的风险、脑出血复发风险、脑小血管病严重程度（微出血的部位、数量等）及患者整体状况等。研究显示深部脑出血后重启抗凝治疗总体上不增加出血复发的风险，但对脑叶出血（可能CAA）不应抗凝[29]。实践中，脑出血后恢复抗凝治疗的最佳时机不明，常取决于其适应证；栓塞风险极高的人工心脏瓣膜患者有必要早期恢复抗凝治疗。因此，《指南2019》对脑出血幸存者的复发风险评估和如何选择抗栓治疗进行了详细的推荐，希望借此更好地指导临床实践。
综上所述，指南是对某一时期循证医学证据和专家共识的总结，目前证据较多的治疗策略主要包括内科治疗（血肿扩大识别和干预、降压治疗、深静脉血栓防治）、手术治疗和预防复发等。内科治疗要更早，特别是血肿扩大的高危患者，有必要制定完善的脑出血急救流程。同时，我们也应谨记很多临床问题是不能从指南中找到答案的，需客观看待指南，个体化施救。脑出血未来治疗的热点是针对血肿扩大的超早期干预和针对血肿本身的清除（如神经内窥镜或聚焦超声等）。
