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特应性皮炎（AD）是一种常见的难治性、复发性、炎症性皮肤病，以复发性湿疹性皮损为特征，伴有皮肤干燥和难治性瘙痒，影响全球2.1%-4.9%的成年人[1]和15%-20%的儿童[2-3]。AD发病机制复杂，可能与皮肤屏障功能障碍、遗传易感性、免疫功能紊乱的相互作用有关，严重影响患者及其家属的生活质量。局部药物治疗效果不佳的中重度AD患者，一般系统应用免疫抑制剂、糖皮质激素等传统治疗方案，但因其不良反应不能长期应用。中重度AD 患者亟需持续有效且安全的治疗方法，生物制剂可以有效地改善中重度患者的皮损面积和瘙痒程度，提高其生活质量，为AD患者提供了一种高效、安全的治疗新选择。AD的治疗目的是缓解或消除临床症状，消除诱发和/或加重因素，减少和预防复发，减少或减轻合并症，提高患者的生活质量。临床上AD一般采用基础治疗、外用药物治疗（外用糖皮质激素：TCS；外用钙调神经磷酸酶抑制剂：TCI）以及系统治疗等治疗方法，使症状得到缓解或改善，但部分AD患者仍存在尚未满足的临床需求[4]。TCS治疗AD是临床应用广泛且有效的一线治疗方法，但对部分轻中度AD疗效不佳，一方面可能与外用药物选择不当有关，另一方面则与医嘱的执行不依从有关[5]。前者源于部分皮肤科医生存在“激素恐惧”现象，许多临床医生不敢足疗程处方TCS，这从根本上影响了治疗方案有效性，导致皮损严重程度与治疗强度不相符合。后者源自患者或家属对TCS不良反应的恐惧，如皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张、局部多毛等。随着网络普及，其不良反应也为公众熟知，以至忽略了TCS对疾病治疗的正向作用，出现“激素恐惧”现象，严重影响患者使用TCS的依从性。中重度或难治性AD的治疗是困扰皮肤科医生的另一难题。尽管中外AD指南推荐重度或难治性AD在外用治疗的基础上应用系统治疗药物，如抗组胺药、抗生素、激素、免疫抑制剂或免疫调节剂等，但常因不良反应及年龄的限制而应用有限[5]。临床上根据常用AD病情严重度评分 （SCORAD），将病情分为轻度（SCORAD：0 ~ 24 分）、中度（SCORAD：25 ~ 50 分）、重度（SCORAD：> 50 分）。有数据表明，约3/5的成人中重度AD患者[5]，常常可能“治疗失败”或“病情控制不佳”，主要表现为：
近年来，随着白介素研究的深入，对AD发生机制也进一步探索，发现IL-4、IL-13是AD“驱动”因子，与AD的慢性炎症、屏障功能障碍及疾病活动度相关（图2）[7,8]，靶向抑制这些关键细胞因子的生物制剂应用于临床，改写了AD的治疗理念与管理模式。
图2：IL-4和IL-13为AD中2型炎症的核心因子及驱动因子作为首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的中重度AD的生物制剂，度普利尤单抗为中重度AD患者治疗带来了革命性的突破。度普利尤单抗是一种全人单克隆IgG4抗体，通过与IL-4和IL-13受体复合物共享的 IL-4Rα亚基特异性结合，抑制IL-4和IL-13信号转导，阻断AD慢性炎症发展，改善AD表皮增生及炎症标志物[7]。日前，度普利尤单抗在中国正式获批上市，用于治疗成人中重度AD（正式获批适应症），成为国内首款获批AD适应症的生物制剂。Ⅲ期临床试验SOLO 1&SOLO 2[9]是两项为期16周，独立、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价度普利尤单抗单药治疗对外用TCS治疗反应不佳或不适用的中至重度AD患者的疗效。SOLO 1研究纳入671例患者，SOLO 2研究纳入708例患者，分别给予度普利尤单抗 300mg q2w、度普利尤单抗 300mg qw及安慰剂治疗16周，随访至第28周。研究主要终点结果表明，度普利尤单抗治疗中重度AD患者16周，改善疾病严重程度、瘙痒的疗效均显著优于安慰剂。关键次要终点结果表明，度普利尤单抗治疗组瘙痒NRS评分较基线变化幅度显著大于安慰剂（图3），且第2周即出现统计学差异，证实度普利尤单抗可快速显著改善AD患者瘙痒症状[9]。
CHRONOS研究是一项为期52周的临床Ⅲ期研究，探讨了度普利尤单抗联合中等强度TCS治疗AD的疗效和安全性。结果表明治疗52周，度普利尤单抗治疗AD改善疾病严重程度、瘙痒、生活质量的疗效均显著优于安慰剂组。湿疹面积和严重程度指数（EASI）包括临床表现评分和皮损面积大小评分，是医师对皮损范围和严重程度的客观评价。CHRONOS研究表明，度普利尤单抗联合TCS治疗从第2周开始EASI 75患者比例曲线已明显分离，第16周EASI 75患者比例显著高于安慰剂，并维持至52周（图4）[10]。
图4 度普利尤单抗联合TCS治疗52周EASI 75患者比例显著高于安慰剂值得一提的是，度普利尤单抗联合TCS治疗16周瘙痒NRS评分峰值较基线改善≥4分患者比例达59% ，至52周仍可达51%（图5）[10]。
52周的安全性结果显示，度普利尤单抗联合TCS组总体AE发生率与安慰剂组相似（表1），证实度普利尤单抗持续用药的稳定和安全。
此外，度普利尤单抗为全人单抗，免疫原性低，抗药抗体（ADA）发生率低，且不影响疗效，可为AD患者的持续疾病管理提供更好的助力。
中重度AD因其剧烈瘙痒和大面积皮损，亟需安全有效的治疗方式。传统 AD 治疗尤其是系统糖皮质激素和免疫抑制剂的不良反应较多，生物制剂靶向治疗可有效替代传统AD治疗方法，并可达到较好的治疗效果，是AD的治疗优选之一。《中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）》明确指出，度普利尤单抗对成人中重度AD具有良好疗效[4]。随着度普利尤单抗在中国的获批上市，我们期望生物制剂的应用，可以通过维持患者病情稳定、减少病情发作频率和程度的方式，提高AD患者的生活质量，改变中重度AD的治疗格局。
肖汀 教授
卫生部、教育部、辽宁省免疫皮肤病学重点实验室副主任教育部新世纪优秀人才，辽宁青年名医，辽宁省百千万人才工程百人层次，中国医师协会皮肤科分会优秀中青年医师中华医学会皮肤性病学分会委员、免疫学组副组长，辽宁省医学会皮肤性病学分会主任委员，辽宁省免疫学会副理事长、皮肤免疫分会主任委员，辽宁省中西医结合学会变态反应专业委员会副主任委员，中国医师协会整合医学医师分会整合皮肤病学专业委员会常务委员J Appl Cosmetol、临床皮肤科杂志、实用皮肤病学杂志编委，中华皮肤科杂志通讯编委主持国家、省部级课题8项，参与5项；累计发表论文123篇，SCI收录64篇；副主编教材、专著4部，参编9部，参译2部；获辽宁省科技进步二等奖1项，参与获得中华医学科技进步一等奖及辽宁省科技进步一、二、三等奖各1项 。
参考文献：
[1] Barbarot, S., Auziere, S., Gadkari, A., Girolomoni, G., Puig, L., Simpson, E. L., ... & Eckert, L. (2018). Epidemiology of atopic dermatitis in adults: results from an international survey. Allergy, 73(6), 1284-1293[2] Megna M, Napolitano M, Patruno C, et al. Systemic treatment of adult atopic dermatitis: a review[ J]. Dermatol Ther (Heidelb),2017,7(1):1-23.[3] 车丹丹, 狄正鸿. 特应性皮炎的治疗进展[J]. 医学综述, 2019, 25(18):3634-3640.[4] 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）[J]．中华皮肤科杂志，2020, 53（2）:81-88. doi：10.35541/cjd.20191000[5] 王珊, 马琳. 特应性皮炎治疗挑战及解决对策[J]. 中华皮肤科杂志, 2018, 051(001):69-71.[6] Wei W et al .J Dermatol 2018;45:150-157[7] HanY, et al.J Allergy Clin Immunol, 2017,140(3):888-891.e6.[8] Furue M , et al. Allergology International, 2017:S132389301630171X.[9] Simpson EL, et al. N Engl J Med. 2016;375(24):2335-2348.[10] Blauvelt A et al .Lancet 2017;389:2287-2303
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