免疫治疗的不良反应（一）

金三vyvfvailib 2020-06-30

展开全文

在过去的很多年里，免疫治疗的毒性主要取决于药物的剂量和用药的周期。通常来说，免疫治疗相关的毒性会随着剂量和周期的增加而增加，并且会在停药的几个小时到几天之内好转，而不需要任何的治疗。

这个规律在α干扰素(IFN-α)和白介素2(IL-2)的时代是合适的。低剂量的IFN-α是常用于治疗毛细胞白血病(每次300万IU，每周3次)，而高剂量则用于辅助治疗高危的恶性黑色素瘤(每天2000万U，每周5次，共计4周)。IL-2则用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。其他的白介素和细胞因子成员还包括未获批的药物——肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、白介素-21(IL-21)和白介素-15(IL-15)，这些药物都具有相似的毒性反应。

而与这些不同的是，现在新的免疫治疗药物所产生的不良反应更加具有特异性，需要免疫抑制药物才能减轻，而且通常需要数周甚至数月才能好转。例如，甲状腺激素损伤甚至需要终生口服甲状腺素替代治疗。这些免疫治疗药物具有明显的治疗活性，主要是针对细胞表面信号分子的单克隆抗体，如CTLA-4、PD-1、PD-L1。这些免疫治疗的不良反应将在下面的章节按器官进行讨论。

一、全身不良反应

IFN-α反产生的不良反应包括急性和慢性两大类。急性的不良反应包括流感样症状，如发热、畏寒、肌痛、头痛、厌食、恶心、呕吐、腹泻和乏力等。这些症状大多发生于初次给药后的数小时，即使继续给药，大部分的不良反应也会自行减轻，也就是快速耐受。急性不良反应与给药剂量、给药周期密切相关。全身症状的治疗主要有静脉或口服给予非甾体抗炎药(由于对乙酰氨基酚可能会导致严重的肝损伤，故不被推荐)、止吐药和大量补液。如果持续给予IFN-α，慢性剂量限制性毒性如乏力、厌食就会发生，通常与抑郁相关。在大剂量IFN-α治疗的情况下，还有体重下降的可能。IL-2所导致的不良反应与IFN-α类似，包括发热、寒战，可能需要哌替啶控制，除此之外，还有恶心、呕吐、腹泻、乏力等。高剂量的IL-2需要有经验的医护人员在住院部进行，并且具备心电监护和血流动力学支持的条件。IL-2会导致内皮细胞损伤，从而发生毛细血管渗漏综合征。血管通透性的增加会导致液体过多，从而导致腹水、肺水肿、胸腔积液及肾功能不全。免疫调节的单克隆抗体导致的全身反应较少见，但作为一个外源性蛋白质，它们能产生过敏反应从而阻止进一步的治疗，当然，这种发生率一般都比较小。利妥昔单抗之类的治疗性单抗引起的输液反应更为常见。输液反应很少发生在伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗，但常常发生在还未获批的抗PD-L1抗体上。治疗前给予苯海拉明及对乙酰氨基酚的预处理能明显地预防或减轻这些不良反应的发生。

二、心脏不良反应

IFN-α 所导致的心脏不良反应，除了低血压和易感人群的心脏缺血，其他的都不常见。大剂量静脉给药用于黑色素瘤的诱导治疗时应同时静脉补液。低血压通常是IL-2 的剂量限制性不良反应，需要谨慎地使用静脉输液。我们常常需要避免使用静脉输液，因为其常常和毛细血管渗漏综合征相关，从而降低其疗效。我们常常使用升压药物避免静脉输液所带来的体重增加、水肿和肺部不良反应。因为β 受体激动剂会导致心律失常，α肾上腺素能激动剂通常被推荐用于低血压。我们建议，对于50岁以上的患者进行心脏功能检测，从而找到可能不适合治疗的人群。心肌炎常发生在IL-2 停药的时候，而且是致命性的。抗CTLA-4 和PD-1 药物很少产生心脏毒性，但是有过心肌病和心肌炎的报道。有趣的是，PD-1 敲除的小鼠常因为产生了肌钙蛋白I 抗体而发展为心肌病。

三、血液学不良反应

在接受高剂量的IFN-α剂治疗的患者中，有25%～60%的患者会出现严重的血细胞下降。而粒细胞减少则是最常见的导致药物减量的原因。中性粒细胞减少很少伴有发热，但我们必须像对待粒细胞缺乏伴发热一样处理。血液毒性发生后，必须给予药物减量及非格司亭治疗。极少数病例会出现血小板减少性紫癜，并且需要永久停药。IL-2会导致血小板减少和贫血，可能是血液稀释所致，但也有可能是由于减少了血细胞的产生。IL-2治疗会导致粒细胞迁徙不够，甚至会出现感染的并发症。抗生素的预防性使用能明显地减少导管相关性败血症，但是抗生素的使用同样能杀灭产维生素K 的细菌，从而导致IL-2相关性的凝血病。尤其是对于饮食较差的患者，补充维生素K 是必需的。针对细胞表面信号分子的抗体引起的血液学不良反应是非常少见的，但是也有关于自身免疫性溶血性贫血患者血小板减少及粒细胞减少的报道。

四、肝脏不良反应

在高剂量IFN-α的治疗中，如果肝脏损伤发生后还不停止治疗，肝脏毒性常常是致死性的。因此在治疗过程中，我们必须进行严密的肝脏功能监测。与之类似，IL-21的肝脏毒性同样是致死性的，这也是IL-21在临床中应用所面临的主要障碍，因此必须严格地限制在肝脏功能正常的患者中使用IL-21，而且在出现2级(超过3倍正常值的上限)氨基转移酶升高时就必须停药。而标准的IFN-α用于辅助治疗黑色素瘤则需要持续整整1 年，包括剂量为每天2000万IU，每周5 次，共计4周的诱导治疗，以及每天1000万IU/m²，每周3次，共计1个月的治疗。大部分的患者都无法完成该治疗方案。大部分患者都会发生氨基转移酶升高，其中14%～29%都会发生3 级以上的氨基转移酶升高。IFN-α的剂量必须在3 级氨基转移酶升高时就暂停，并且在后面的治疗中减量，从而使治疗能够持续进行。IFN-α所导致肝脏不良反应的机制可能是其诱导了下游的细胞因子信号，从而产生一系列细胞因子和白介素的相互作用导致毒性。

在接受高剂量的IL-2(每次60万IU静脉注射，每8小时一次，共计15次)治疗的患者中，肝脏功能检测几乎都会异常，其中有40%会出现3级(5倍的正常值上限)以上的氨基转移酶升高，20%会出现5～10倍或更高的胆红素升高。IL-2 治疗一般不需要中断，除非出现3 级以上的氨基转移酶升高，即使伴有显著胆红素升高也是如此。肝脏的合成功能下降会导致白蛋白和凝血因子的减少，从而导致凝血病。在绝大部分IL-2 导致的肝脏毒性患者中，停药就能好转。在IL-2治疗的患者中很少有肝脏活检，因为大部分不用治疗就能好转。在一个病例报道中发生了急性的多灶性肝炎伴坏死和急性胆管周围炎。IL-2所导致的人类的肝脏毒性主要表现为胆汁郁积症，而不是细胞毒性，在啮齿类动物，IL-2 则主要表现为细胞毒性。IL-2导致的肝脏毒性的可能机制包括IL-2给药后产生的细胞因子导致毛细血管渗漏和胆汁淤积，从而导致内皮细胞损伤，以及活化的淋巴细胞对肝细胞的直接影响。IL-2导致的肝脏毒性和其他的免疫药物是不一样的，因为其可以完全地逆转。

对于新的免疫治疗药物，如伊匹单抗、tremelimumab、纳武单抗、帕博利珠单抗，肝炎是非常少见的。在任何剂量的治疗之前都必须检测肝脏功能，并且不能出现毒性超过2级以上的氨基转移酶升高。伊匹单抗、tremelimumab 都是针对CTLA-4靶点的药物。伊匹单抗是FDA批准的用于转移性黑色素瘤的药物，其剂量为每次3mg/kg，每3周重复一次，共计4次。在这个剂量下，之前的关键性研究结果提示：2%的患者会发生严重的、威胁生命的致死性肝炎。而tremelimumab 会有1%的概率发生严重的肝脏毒性。肝脏毒性多发生在第一次给药后的8～12 周，但是可以发生在给药后的任何时候。只有少数的病例做了影像学和病理学的研究。影像学研究显示肝脏正常，或者轻度的肝大、门静脉周围水肿、门静脉周围淋巴结病变。病理学研究则提示肝脏细胞损伤(急性肝炎型)或胆管损伤(胆管型)。伊匹单抗所导致的肝炎的组织学改变与急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎非常类似，而且几乎无法区分。伊匹单抗的再次治疗会导致肝炎的迅速复发，因此需要避免再次给药。而作用于PD-1/PD-L1通路的药物在这种情况下用药的安全性现在则不太清楚。肝炎通常表现为无症状的氨基转移酶升高，伴或者不伴有胆红素的升高，可以伴有发热。当伊匹单抗和其他药物联合使用时，肝炎的发生率会明显升高，而且可能是剂量限制性毒性。例如，在既往的研究中，伊匹单抗联合达卡巴嗪时，有20%的患者会发生严重的肝脏毒性，而且伊匹单抗通常需要减量。同样的，伊匹单抗联合威罗菲尼时肝脏毒性的发生率也会明显升高，使得联合用药无法继续进行。纳武单抗、帕博利珠单抗都会导致肝炎，但是发生的概率要小很多，需要治疗的肝炎发生率也更低，对治疗也更有效。免疫治疗药物所导致的肝炎必须和其他原因导致的肝炎相鉴别，尤其是病毒性肝炎和其他的肝功能障碍。免疫治疗药物所导致的肝炎可以用激素治疗，如果是激素抵抗型，则可考虑使用基因泰克公司生产的麦考酚酯。由于肝脏毒性的风险，应避免使用英利西单抗。肝炎的治疗时间较长，有时会长达数月之久。