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瘙痒是特应性皮炎的典型症状，严重影响患者生活质量，能否有效止痒，是评估药物治疗效果的重要指标。度普利尤单抗为全球首个获批成人中重度特应性皮炎（AD）适应症的生物制剂，可通过靶向抑制疾病关键因子，全面止痒，改善患者症状与生活质量。 特应性皮炎（AD）是一种较为常见的皮肤病，以反复发作的慢性湿疹样皮疹为主要表现，伴有显著的皮肤干燥和瘙痒。AD不仅累及皮肤，由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种全身性、系统性疾病[1]。 瘙痒为AD典型症状，具有频繁、持续与强烈三大特征，严重降低患者生活质量[2-3]。 频繁：86％的中度至重度特应性皮炎患者报告其每天均出现瘙痒症状； 持续：63％的中度至重度特应性皮炎患者报告瘙痒症状持续时间>12 h/天； 重度：61％的中度至重度特应性皮炎患者认为瘙痒是“严重的”或“无法忍受的”。 瘙痒会导致抓挠，进一步损害皮肤屏障功能，加剧炎症，产生“瘙痒-搔抓”的恶性循环[4]。瘙痒严重影响AD患者的睡眠[2]（图1），从多方面影响患者正常生活。能否有效缓解瘙痒，是AD治疗中医患均重点关注的内容。 图1 瘙痒严重影响AD患者睡眠 要有效止痒，首先应寻根溯源，弄清瘙痒发生机制。近年对AD的深入探索表明，AD患者瘙痒的重要原因有三种，分别为： ▎表皮损伤 AD患者的表皮生理功能改变主要包括表皮通透屏障功能降低、角质层含水量减少和角质层pH增高，不仅能进一步加重疾病，还能通过多种信号传导通路引起皮肤瘙痒[5]。 在AD患者表皮损伤之下，炎症持续存在。IL-4与IL-13细胞因子是驱动AD患者2型炎症的主要因素，免疫系统失衡与表皮结构功能异常共同激活2型炎症反应，导致IL-4和IL-13信号传导上调[6-8]（图2）。 图2 免疫系统失衡与表皮结构功能异常共同激活2型炎症反应，导致IL-4和IL-13信号传导上调 ▎细胞因子 2型炎症反应中大量释放的IL-4/13细胞因子本身对于感觉神经元具有强烈的刺激性。动物模型和人神经元培养中发现，IL-4和IL-13通过与感觉神经元上存在的IL-4Rα结合，诱导慢性瘙痒[9,10]。此外，IL-4和IL-13在AD病理级联中扮演了重要角色，可上调IL-31表达，IL-31刺激感觉神经元造成急性瘙痒[11]（图3）。 图3 多种细胞因子参与AD瘙痒机制 ▎肥大细胞脱颗粒 皮肤炎症细胞浸润和肥大细胞释放组胺，是造成AD患者皮肤瘙痒的一项重要途径。组胺途径可分为瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）阳性和TRPV1阴性途径。组胺受体（Hr）系G蛋白偶联受体，其中，H1r、H3r和H4r均表达于支配感觉神经元。当组胺与相应感觉神经元的受体结合后，激活磷脂酶A2和脂加氧酶，继而导致钙离子内流和激活TRPV1，产生内流电流，最终导致痒感[5]。 值得注意的是，尽管组胺是重要的瘙痒介质，但临床实践中，抗组胺药治疗AD瘙痒的作用有限[12]。 瘙痒强度是确定AD 严重程度和评估治疗效果的重要指标，但瘙痒是一种主观症状，很难用客观的方式精确测量。目前在临床研究与实践中，视觉评定量表（VAS）与数字评定量表（NRS）评分常用于评估药物疗效。 目前在临床上，抗组胺药、抗生素、激素、免疫抑制剂或免疫调节剂被推荐用于中重度AD治疗，但常因不良反应及年龄的限制而应用有限，且在止痒方面缺乏确切的疗效[12]。未能完全满足AD患者的治疗需求。值得高兴的是，全球首个靶向调节AD关键免疫发病机制的生物制剂度普利尤单抗已登陆中国，获批上市。度普利尤单抗是一种全人IL-4受体α亚基（IL-4Ra）的单克隆抗体，可通过双重阻断IL-4与IL-13，抑制AD的核心环节2型炎症反应，改善患者症状，提高生活质量。 度普利尤单抗可通过直击关键因子，全面改善AD患者的三种难以承受之“痒”。临床研究数据为度普利尤单抗在止痒方面的疗效提供了充足的循证依据。 ▎快速止痒：治疗2天显著改善 SOLO 1＆SOLO 2为两项治疗期16周的独立、随机、双盲、安慰剂对照、相同设计的两平行组研究，旨在评估度普利尤单抗单药治疗成人中重度AD的疗效与安全性。结果显示，度普利尤单抗治疗2天，每日瘙痒NRS峰值相对于安慰剂组即出现具有统计学意义的差异，显著改善患者瘙痒（图4）[13]。 图4 度普利尤单抗治疗2天，每日瘙痒NRS峰值即出现显著改善 ▎持续止痒：治疗76周瘙痒程度持续下降 三年开放标签扩展试验（OLE）研究显示，度普利尤单抗治疗76周，瘙痒NRS峰值评分持续下降[14]（图4），证实度普利尤单抗持续治疗可有效维持症状缓解。 图4 度普利尤单抗治疗76周，瘙痒NRS峰值评分持续下降 ▎真实世界：一个月内瘙痒评分下降50％ 度普利尤单抗不仅在RCT中止痒表现出色，面对真实世界的考验，也交出了优秀的答卷。 真实世界研究表明，度普利尤单抗治疗AD一个月内，患者瘙痒NRS评分下降50％[15]（图5）。 图5 真实世界研究中，度普利尤单抗治疗AD一个月内，患者瘙痒NRS评分下降50％ ▎改善睡眠：全面提高生活质量 CHRONOS研究评估了度普利尤单抗联合外用糖皮质激素（TCS）治疗中重度AD的疗效与安全性，52周结果表明，度普利尤单抗治疗AD可改善睡眠中断现象，安慰剂组过去一周出现睡眠中断的患者比例高达43％，而治疗组仅17％[16]。 80％[2] AD患者的生活质量在度普利尤单抗治疗52周时出现具有临床意义的改善[16]（图6）。 图6 度普利尤单抗改善AD患者生活质量 总 结 瘙痒是AD典型症状，可严重影响患者生活质量。多种因素参与了AD瘙痒的发生发展，包括表皮损伤、多种细胞因子的[4]刺激，肥大细胞组胺释放等。多种传统治疗药物在缓解AD瘙痒方面疗效欠佳，而全球首个获批AD适应症的生物制剂度普利尤单抗在华上市，为AD患者缓解症状，有效止痒提供了一项新的选择。度普利尤单抗直击关键性细胞因子，通过靶向抑制IL-4与IL-13，全面改善AD瘙痒症状，提高AD患者生活质量。
赵邑 教授 北京清华长庚医院皮肤科主任，主任医师，教授 亚洲银屑病学会理事、中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组委员 中华预防医学皮肤病与性病预防控制分会银屑病学组副组长 中国医师协会智慧医疗专业委员会总干事、中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会副秘书长 中国整形美容协会激光美容分会副秘书长、中国医师协会皮肤科医师分会皮肤激光与理疗亚专业委员会委员、中国整形美容协会微创与皮肤整形美容分会委员 北京医学会皮肤科分会常委、北京医学会激光医学分会皮肤性病学组副组长等。 参考文献： [1] 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）[J]．中华皮肤科杂志，2020, 53（2）:81-88. doi：10.35541/cjd.20191000 [2] Simpson, E., et al. Journal of the American Academy of Dermatology, 2016;74(3), pp.491-498. [3] Yosipovitch, G. and Papoiu, A. (2008). Current Allergy and Asthma Reports, 8(4), pp.306-311. [4] Rerknimitr P , Otsuka A , Chisa Nakashima…. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus[J]. Inflammation & Regeneration, 2017, 37(1). [5] 茼茂强, 马琳, Peter M Elias,等. 表皮生理功能改变在特应性皮炎皮肤瘙痒发生中的作用[J]. 中华皮肤科杂志, 2017(50):938. [6] Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344–1354. [7] Biedermann T, et al. Front Immunol 2015; 6: 353. [8] Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35–50. [9] Oetjen L K , Mack M R , Feng J , et al. Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch[J]. Cell, 2017:S0092867417309315. [10] Yosipovitch G, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018. [11] James Q. Del Rosso.J Clin Aesthet Dermatol. 2019 Feb;12(2):39-41. [12] 王华. 特应性皮炎瘙痒[J]. 皮肤病与性病, 2017(4). [13] Simpson EL, et al. N Engl J Med. 2016;375(24):2335-2348. [14] Deleuran M, et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Jul 30. pii: S0190-9622(19)32465-X. [15] S Ribero ,etal. Effectiveness and Safety of Dupilumab .for the Treatment of Atopic Dermatitis in Adult Cohort: a Real-Life Italian Tertiary Centre. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Jan 20 Experience [16] Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389: 2287–2303. 该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。 MAT-CN-2011240 Expiration Date: 3/7/2022 |
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