美敦力DBS特刊 | 纤维束示踪技术在震颤患者DBS靶点定位中的应用—宣武医院任志伟

编者按

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术是一项新兴的非侵入性磁共振成像（MRI）技术，可以显示活体神经传导束。

DTI纤维束示踪可以评价DBS电极触点刺激作用范围和纤维束的空间关系。由于运动障碍病患者高龄居多，脑萎缩、个体差异及双侧脑结构不对称等原因都使得诸如Vim等不可视靶点位置存在很大变异性，DTI纤维束示踪可将原本不可视的结构可视化，通过重建纤维束既可以避免严重副作用（刺激锥体束及内侧丘系），又可以准确调控震颤环路（齿状红核丘脑束）。

本文回顾了不同中心应用DTI对震颤患者进行术前靶点定位的方法流程，进行了利弊分析；文中指出了不同中心应用结果不同的可能原因，并给出了宣武医院的定位流程以供读者参考自主选择。另外，作者结合最新文献回顾及本中心个案经验，建议对于顽固性震颤患者可考虑给与Vim联合PSA双靶点DBS，但最好根据纤维束示踪结果进行术前定位。

在解决DTI数据采集上，作者认为，在更高场强（7T）磁共振不能普及临床应用的情况下，需要在DTI扫描时间、患者配合程度及医疗成本等多方面制约因素间寻找平衡点，各单位也需要视自身实际情况而定，术前结构像及DTI扫描时间15-20分钟为宜。

关于图像后处理，也需要在图像显示效果及图像真实性之间寻找平衡点，因此作者不提倡Fenoy教授所采用的纤维重建方法，将种子密度直接设为美敦力StealthViz软件的最大值5.0。

单纯的原发性震颤患者在平卧肌肉放松状态下，无论四肢或头颈部只要有足够的支撑，除非严重到合并静止性震颤，一般都不会有明显的晃动伪影，当然在一部分帕金森病和肌张力障碍患者，配合问题确实限制了DTI的应用，必要时需在外科或麻醉科医生的监督下给与适当的药物镇静，如静脉推注地西泮或经鼻滴入少量右美托咪定等方法。

目前，越来越多中心术前通过弥散张量成像（DTI）对患者脑部纤维束进行重建辅助脑深部核团靶点定位，而针对Vim核的纤维束示踪辅助定位技术在临床应用最为成熟，也是本文介绍的重点。

目前对弥散成像的扫描方式、影像后处理软件和算法种类繁多，扫描方式包括常规弥散张量成像（DTI）、高角分辨率弥散成像（HARDI）、弥散波谱成像（DSI），处理软件包括以科研目的为主的FSL、Diffusion Toolkit、Slicer、DSI Studio等等，还有以临床目的为主的美敦力StealthViz、博医来Elements Fibertracking等等，追踪算法包括确定性追踪、概率性追踪等等，由于篇幅有限，一些基础知识不在文中单独讲解。

由于目前FDA批准应用于临床的都是以临床应用为目的的商业软件，普遍采用常规DTI的确定性追踪算法，今天就以美敦力StealthViz软件的实际应用为例，结合几家国外中心的文章及讲座，对纤维束示踪技术定位Vim核的原理及临床应用进行纵向的梳理，并对多中心的经验进行横向的对比。

Vim核控制震颤的解剖及生理基础
想要正确应用纤维束示踪确定Vim核手术靶点，必须首先了解在全脑尺度下Vim在震颤产生及调控环路中的位置及作用。

传统解剖生理学观点认为Vim 核接受双侧小脑齿状核与基底节的传人冲动，投射到中央前回，中央前回又发出冲动，控制Vim 核的电活动，Vim核是皮质下的运动整合中枢。因此，传统观点认为Vim核是控制震颤的理想手术靶点。
 

(引自Netter,THE NETTER COLLECTION OF MEDICAL ILLUSTRATIONS,2013)

齿状红核丘脑束（dentatorubrothalamic tract，DRTT）起于小脑齿状核，途径红核、PSA至丘脑腹外侧。丘系前辐射（Prelemniscal radiation，RAPRL）则位于齿状核丘脑束的末段，止于丘脑Vim核。

(引自Haubenberger等人,N Engl J Med,2018)

(引自Burdick等人,Neuromodulation,2009)其中2号区域即为DRT走形在PSA区域的示意图。

近年来，越来越多的研究将PSA或PSA联合Vim作为治疗震颤的手术靶点，2018年发表在Neurology上的一篇随机双盲对照实验结果显示（Barbe等人，Neurology，2018），PSA-DBS与Vim-DBS控制震颤同样有效且刺激电压更低。同年，另一篇联合靶点的个案研究显示（Ghilardi等人，Neurology，2018），刺激cZI较刺激Vim能更明显降低震颤幅度。 

（引自Ghilardi等人，Neurology，2018）

虽然目前DBS的作用机制尚未完全清楚，但越来越多的证据表明对纤维束及神经环路的调控与对脑深部核团细胞的调控同样重要，这点在震颤的患者中尤为明显，即在没有“震颤细胞”的部位进行DBS干预同样能够达到很好的临床疗效。基于上述认识，突显了纤维束示踪技术辅助定位手术靶点的意义和价值。

Vim核的常规靶点定位方法
传统立体定向手术Vim核靶点参照Schaltenbrand & Wahren图谱，x=13.5~15mm,y=(-5)~(-6)mm,z=0。即旁开13.5~15mm；PC点前5mm和ACPC等平面（李勇杰等，功能神经外科学，2017）。不同中心对Vim核的定位坐标经验不尽相同（见表一），但在临床实际应用过程中，经常遇到因年龄差异、脑萎缩程度不同、左右脑结构不对称等原因导致的Vim核位置变异，且变异程度较大。

Vim核的纤维束示踪技术靶点定位方法
如何在高效且准确识别DRT位置的同时最大程度的避免DBS治疗副作用，一直是纤维束示踪技术定位Vim核的关键，术前扫描、影像后处理、ROI选择、纤维束筛选以及最终Vim靶点确认等方面，各中心的经验不尽相同，下图以笔者中心采用的方法为例（参考加拿大Toronto Western医院的方法），结合国外多个中心不同的经验进行对比（见表二），以供读者参考。
 

（引自 任志伟，临床神经外科杂志，2019）神经导航数据处理及靶点定位步骤示意图

表二 国外各中心DTI扫描参数及后处理方法

从上表中可以看出，不同中心追踪DRT的经验及方法不尽相同，以Fenoy的方法为例，该中心采取直接追踪DRT的方法，而不去显示锥体束及内侧丘系，优点是快速高效，缺点是在ACPC平面丘脑部分DRT投影位置变异较大。Sammartino的方法虽然步骤更多，需要先确定锥体束及内侧丘系在ACPC平面丘脑部分投影位置后再追踪DRT，但更加符合传统手术定位中先对运动感觉阈值测定的流程，可有效避免临床副作用的发生。

但在宣武医院临床应用该方法定位的过程中，笔者也发现在ACPC平面内侧丘系投影前界与DRT投影后界可能存在部分重合的情况，而不同的追踪方法，由于ROI选择方法不同，得到的DRT结果也不尽相同。Nowacki等人就分析了四种ROI组合追踪DRT结果的差异，最后推荐采用同侧小脑齿状核、PSA、中央前回这3个ROI追踪DRT。

（引自Nowacki，J Neurosurg，2018）图中示不同追踪方法得到的DRT在ACPC平面显示的结果，黄色圆圈为推荐方法追踪得到的DRT投影范围。

应用纤维束示踪方法定位的结果

表三 各中心直接靶点与间接靶点比较

从表三可以看到，虽然考虑到各中心报道的病例数普遍偏少，各中心间靶点的靶点差异可能存在随机效应，但有趣的是通过对单中心直接与间接靶点的比较，Fenoy报道直接靶点较间接靶点偏后，Sammartino报道直接靶点较间接靶点偏前，并都在各自文中得到了统计学差异。

笔者认为，出现上述差异的原因除了各中心以往间接靶点定位经验的不同以外，还可能有三方面原因。

第一，两中心追踪DRT的策略不同。如前所述，Fenoy选择直接追踪DRT而Sammartino选择先追踪PT和ML，方法上的不同可能导致了追踪结果的差异，如同Nowacki采用四种不同的ROI选择方法追踪得到的DRT范围略有不同。

第二，两中心入组患者手术方式略有不同。Fenoy选择的20例患者全部接受了DBS手术，Sammartino选择的14例患者部分接受的是毁损术，由于DBS疗法本身的可逆性和可调节性，有时允许外科医生可以将靶点设计的更加靠近Vc，这一点从Fenoy总结的两组靶点术后程控参数也可以得到印证，其直接靶点组的频率、脉宽及电压均小于间接靶点组，而笔者中心细胞刀毁损术选择Vim靶点的经验是在不出现临床副作用的前提下，靶点尽可能贴近PT及ML，这就需要临床医生根据个人经验参照纤维束示踪结果选择AP坐标。

第三，Vim核AP坐标个体差异较大，存在随机偏倚。笔者曾总结10例行Vim核毁损术患者直接坐标与间接坐标的差异（任志伟，临床神经外科杂志，2019），结果显示5例患者直接坐标偏前，4例患者直接坐标偏后，1例患者基本相同，其中2例患者AP坐标差异超过1.5mm（偏前、偏后各1例），术中先采用间接坐标宏刺激感觉阈值异常，根据直接坐标调整后进行毁损效果良好。

（引自Fenoy，Movement Disorders，2018）图中可见直接靶点范围（蓝色）较间接靶点范围（粉色）偏后，灰色区域为DRT走形投影。

PSA联合Vim靶点治疗震颤
在以毁损术为主的时期，由于可能出现不可逆的临床副作用，靶点深度往往不超过ACPC水平，传统观点也认为齿状核投射的纤维在越靠近腹侧丘脑的部位越集中，而微电极记录结果也显示Vim核中越向后靠近Vc的部位“震颤细胞”也越集中，是对DRT起作用的理想部位。

随着DBS疗法的广泛应用，关于PSA区控制震颤的报道也越来越多，甚至是增大旁开及前倾后仰角度达到一个穿刺道覆盖两个靶点的手术策略，有个案报道针对Holmes震颤这种继发性顽固性震颤，采用双靶点交叉电脉冲效果优于单一靶点（Toda，Neurosurg Focus，2017）。

而不论是最新的研究结果（Dembek，NeuroImage:Clinical，2020）还是笔者的经验，双靶点能够更全面的覆盖DRT范围，从而可能在远期达到更好临床疗效。这一方面需要纤维束示踪技术辅助显示DRT走形范围，另一方面也需要多中心的随机双盲对照研究进行验证。
 

（引自Dembek，NeuroImage:Clinical，2020）图中淡紫色为平均DRT的范围，蓝色点为Vim电极触点，红色点为PSA电极触点。

图示我中心一例PSA联合Vim靶点DBS的患者，应用双侧美敦力3387电极，触点0下缘位于PSA区（ACPC下4mm），触点1中点位于Vim（ACPC水平），两点联合可从前内上方至后外下方将DRT贯穿并完全覆盖。

展望
纤维束示踪技术以其“无创、可视、可靠”等优点，在磁共振引导下聚焦超声毁损等方面有得天独厚的应用前景。虽然不知道这项“新兴”的技术将来在解决了“交叉纤维显示”、“扫描效率”等问题后，能否在其他疾病及DBS治疗靶点上很好的应用，但是随着设备、技术及治疗理念的进步，相信新的检查方法及治疗手段终将替代现有的纤维束示踪技术及DBS疗法，而在到达彼岸的过程中，仍需要我们站在前人的肩膀上一步一个脚印的前进。

注：文中引用图片非商业用途，仅作学术交流使用。

作者简介

任志伟，博士，毕业于首都医科大学，首都医科大学宣武医院功能神经外科主治医师。北京抗癫痫协会青年委员、中国抗癫痫协会会员。先后师从张国君教授及李勇杰教授，在运动障碍病的神经调控治疗、新技术辅助脑深部核团靶点定位及癫痫的多模态术前定位检查人工智能机器学习领域积累了丰富经验。2019年访问加拿大多伦多西部医院（Toronto Western Hospital），参加Deep Brain Stimulation International Academy期间，与Lozano教授、Hodaie教授深入交流了两家中心应用纤维束示踪技术定位DBS靶点的经验，得到两位教授的一致认可。

作为主编助理参与编写整理北京功能神经外科研究所20年经验专著《功能神经外科学》，主持和参与国家级、省部级、市局级科研项目10项，课题支持下在宣武医院率先开展纤维束示踪辅助DBS靶点定位，获专利1项。